Binimetinib og Imatinib til uoperabelt stadium III-IV KIT-mutant melanom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Har histologisk eller cytologisk bekræftet melanom
• Har uoperabelt trin III eller trin IV melanom ifølge American Joint Committee on Cancer 8. udgave retningslinjer, ikke modtagelig for lokal terapi
• Har målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) kriterier
• Har dokumentation for KIT-mutant melanom af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret testplatform
• Deltagerne har gjort fremskridt med tidligere standardbehandling eller ville være ude af stand til at tolerere standardbehandling efter den behandlende investigator

• For deltagere, der har modtaget tidligere ICI, er følgende tilladt:

  • Tidligere adjuvans eller neoadjuverende ICI, hvis sidste dosis administreret mindst 4 uger før studiets lægemiddelstart
  • Forudgående ICI til behandling af inoperabel/metastatisk sygdom, hvis sidste dosis administreret mindst 4 uger før studiets lægemiddelstart
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter (mcL)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodruevin transaminase (SGPT)) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x inden for institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning inden for 3 måneder efter studiets lægemiddelstart er berettiget til dette forsøg
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret
• Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en uopdagelig HCV-virusbelastning
• Personer med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig centralnervesystem (CNS) specifik behandling ikke er nødvendig før studiestart
• Personer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

• Imatinib og/eller binimetinib kan have teratogene virkninger. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere:

  • Brug højeffektiv prævention for at undgå graviditet fra screening gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin;
  • Afstå fra at donere æg under undersøgelsen i 30 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelseslægemidler;
  • Informer straks sin behandlende læge, hvis hun bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse

• Seksuelt aktive mænd, der er tilmeldt denne protokol, skal acceptere:

  • Brug kondom i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og gennem 90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelseslægemidler;
  • Afstå fra at donere sæd under undersøgelsen i 90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelsesmedicin;
  • Hvis den mandlige deltager har en partner, der er en WOCBP, skal denne partner også bruge højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og indtil 90 dage efter afslutningen af ​​den mandlige deltagers systemiske eksponering for undersøgelseslægemidlet
  • Informer straks sin behandlende læge, hvis hans partner bliver gravid, mens han deltager i denne undersøgelse

Meget effektive (dvs. fejlrate <1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt) præventionsmetoder omfatter:

• Fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje
• Kombineret (østrogen og progesteron) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention med kun progesteron forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion

• Vasektomiseret mandlig partner (forudsat at den vasektomerede mand har modtaget lægelig vurdering af kirurgisk succes, og at manden er en kvindelig deltagers eneste seksuelle partner)

  • Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
  • Deltageren anses af investigator for at have initiativ og midler til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget systemiske anti-kræftbehandlinger inden for 3 uger efter studiets lægemiddelstart, stråling inden for 2 uger, antistofbehandling inden for 4 uger
• Er ikke kommet sig efter bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling til =< grad 1 eller baseline. Bemærk: Stabile kroniske tilstande (grad =< 2), som ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan indmeldes
• Modtager i øjeblikket andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for 14 dage eller inden for 5 halveringstider af forsøgsmidlet (alt efter hvad der er kortest), før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler
• Manglende evne til at sluge og beholde undersøgelsesmedicin
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, komplet tyndtarmsresektion) eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig historie tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler
• Overfølsomhed over for binimetinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Overfølsomhed over for imatinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet kreatininkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet af hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypasstransplantation, koronar angioplastik ved stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2);
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO);
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods igangværende behandling;
  • Anamnese med tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
  • Tredobbelt gennemsnitligt baseline korrigeret QT (QTc) interval >= 480 msek
• Brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer), som ikke sikkert kan afbrydes før starten af ​​studiebehandlingen
• Patienter på warfarin, som ikke sikkert kan overgå til et alternativt systemisk antikoagulant
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli. Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger før studiets lægemiddelstart. Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi binimetinib og imatinib er små molekylehæmmere med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med binimetinib og/eller imatinib, bør amning afbrydes før studiets lægemiddelstart
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten til en upassende kandidat til studiet