Binimetinibi ja imatinibi ei-leikkausvaiheen III-IV KIT-mutanttimelanooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Onko sinulla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu melanooma
• Sinulla on ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooma Amerikan syöpäkomitean 8. painoksen ohjeiden mukaisesti, eikä se sovellu paikalliseen hoitoon
• sinulla on mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointiperusteiden mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
• Sinulla on Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) sertifioidun testausalustan dokumentaatio KIT-mutanttimelanoomasta
• Osallistujat ovat edenneet aikaisemmassa hoidon standardinmukaisessa terapiassa tai he eivät olisi oikeutettuja tai eivät voi sietää tavanomaista hoitoa hoitavan tutkijan mielestä

• Osallistujille, jotka ovat saaneet aikaisemman ICI:n, seuraavat sallitaan:

  • Aikaisempi adjuvantti tai neoadjuvantti ICI, jos viimeinen annos on annettu vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Aikaisempi ICI ei-leikkauskelpoisen/metastaattisen taudin hoitoon, jos viimeinen annos on annettu vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (mcl)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaalin institutionaalisten rajojen sisällä, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymästä ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) = < 3 x normaalin laitoksen yläraja
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamic pyruvic transaminase (SGPT)) = < 3 x normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin laitoksen ylärajan sisällä TAI kreatiniinipuhdistuman glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet yksilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 3 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävässä hoidossa, jos se on aiheellista
• Henkilöiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Henkilöt, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Henkilöt, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelpoisia, jos hoitava lääkäri toteaa, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita ennen tutkimuksen aloittamista.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia.

• Imatinibillä ja/tai binimetinibillä voi olla teratogeenisia vaikutuksia. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on hyväksyttävä:

  • Käytä erittäin tehokasta ehkäisyä raskauden välttämiseksi seulonnasta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen;
  • Vältä munasolujen luovuttamista tutkimuksen aikana 30 päivään sen jälkeen, kun systeeminen altistus tutkimuslääkkeille on päättynyt;
  • Kerro välittömästi hoitavalle lääkärille, jos hän tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen

• Tähän protokollaan ilmoittautuneiden seksuaalisesti aktiivisten miesten on hyväksyttävä:

  • Käytä kondomia tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivää sen jälkeen, kun systeeminen altistus tutkimuslääkkeille on päättynyt;
  • Vältä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana 90 päivään sen jälkeen, kun systeeminen altistus tutkimuslääkkeille on päättynyt;
  • Jos miespuolisella osallistujalla on kumppani, joka on WOCBP, tämän kumppanin tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 90 päivää sen jälkeen, kun miespuolisen osallistujan systeeminen altistus tutkimuslääkkeelle on päättynyt.
  • Ilmoita välittömästi hoitavalle lääkärille, jos hänen kumppaninsa tulee raskaaksi hänen osallistuessaan tähän tutkimukseen

Erittäin tehokkaita (eli epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ehkäisymenetelmät ovat:

• Täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä
• Yhdistelmä (estrogeeni ja progesteroni) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen)
• Pelkästään progesteronia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos

• Vasektomoitu mieskumppani (edellyttäen, että vasektomoitu mies on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta ja että mies on naispuolisen osallistujan ainoa seksikumppani)

  • Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se
  • Tutkija katsoo, että osallistujalla on aloite ja keinot noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja tutkimusmenettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

• on saanut systeemisiä syöpähoitoja 3 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, sädehoitoa 2 viikon sisällä, vasta-ainehoitoa 4 viikon sisällä
• Ei ole toipunut aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista = < asteeseen 1 tai lähtötasoon. Huomautus: Stabiilit krooniset sairaudet (aste = < 2), joiden ei odoteta paranevan (kuten neuropatia, lihaskipu, hiustenlähtö, aikaisempaan hoitoon liittyvät endokrinopatiat) ovat poikkeuksia ja voivat liittyä
• saa parhaillaan muita tutkittavia aineita tai on saanut tutkimusainetta 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä tutkimusaineesta (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimuslääkkeitä
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, täydellinen ohutsuolen resektio) tai viimeaikainen (=< 3 kuukautta) osittainen tai täydellinen historia suolen tukkeuma tai muut sairaudet, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä
• Yliherkkyys binimetinibille tai jollekin sen apuaineelle
• Yliherkkyys imatinibille tai jollekin sen apuaineelle
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneeseen kreatiniinikinaasiin (CK) (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperkoagulaatio-oireyhtymien hyperviskositeetti historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia ja stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa;
  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin arvosana >= 2);
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO);
  • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
  • Anamneesissa kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia);
  • Kolminkertainen keskimääräinen perusviivakorjattu QT-aika (QTc) >= 480 ms
• Kielletyn lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, lisäravinteet tai ruoat) käyttö, jota ei voida turvallisesti lopettaa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Varfariinia saavat potilaat, joita ei voida turvallisesti siirtyä käyttämään vaihtoehtoista systeemistä antikoagulanttia
• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia = < 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat liittyä mukaan, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska binimetinibi ja imatinibi ovat pienimolekyylisiä estäjiä, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska äidin binimetinibillä ja/tai imatinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja saattaisi tutkijan arvion mukaan potilaalle sopimaton ehdokas tutkimukseen