Binimetinib e Imatinib per il melanoma mutante KIT in stadio III-IV non resecabile

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Avere un melanoma confermato istologicamente o citologicamente
• Avere un melanoma in stadio III o IV non resecabile, secondo le linee guida dell'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer, non suscettibile di terapia locale
• Avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST v1.1) criteri
• Avere la documentazione del melanoma mutante KIT dalla piattaforma di test certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act).
• I partecipanti hanno progredito con una precedente terapia standard di cura o non sarebbero idonei o incapaci di tollerare la terapia standard di cura, secondo l'opinione dello sperimentatore curante

• Per i partecipanti in possesso di ICI preventiva è consentito:

  • Precedente ICI adiuvante o neoadiuvante, se l'ultima dose somministrata almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Precedente ICI per il trattamento della malattia non resecabile/metastatica, se l'ultima dose è stata somministrata almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (mcL)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta sia entro i limiti normali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT)) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x entro il limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Gli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace, con carica virale non rilevabile entro 3 mesi dall'inizio del farmaco in studio, sono idonei per questo studio
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• Gli individui con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per le persone con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Gli individui con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale (SNC) prima dell'inizio dello studio
• Gli individui con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

• Imatinib e/o binimetinib possono avere effetti teratogeni. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di:

  • Utilizzare una contraccezione altamente efficace per evitare la gravidanza dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio;
  • Astenersi dal donare ovuli durante lo studio fino a 30 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica ai farmaci in studio;
  • Informare immediatamente il suo medico curante se rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre partecipa a questo studio

• Gli uomini sessualmente attivi iscritti a questo protocollo devono accettare di:

  • Utilizzare un preservativo per la durata della partecipazione allo studio e fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica ai farmaci oggetto dello studio;
  • Astenersi dal donare sperma durante lo studio fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica ai farmaci oggetto dello studio;
  • Se il partecipante maschio ha un partner che è un WOCBP, anche quel partner deve utilizzare una contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica del partecipante maschio al farmaco in studio
  • Informare immediatamente il suo medico curante se la sua partner rimane incinta mentre sta partecipando a questo studio

I metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero, tasso di fallimento <1% all'anno se usati in modo coerente e corretto) includono:

• Completa astinenza dai rapporti eterosessuali
• Contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale

• Partner maschile vasectomizzato (a condizione che il maschio vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico e che il maschio sia l'unico partner sessuale di una partecipante femminile)

  • Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
  • Lo sperimentatore ritiene che il partecipante abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme alle visite programmate, al piano di trattamento e alle procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto terapie antitumorali sistemiche entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio, radiazioni entro 2 settimane, terapia anticorpale entro 4 settimane
• Non si è ripreso dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale a =< grado 1 o al basale. Nota: le condizioni croniche stabili (grado = < 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni e possono essere iscritte
• Sta attualmente ricevendo altri agenti sperimentali o ha ricevuto un agente sperimentale entro 14 giorni o entro 5 emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia più breve), prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Incapacità di deglutire e trattenere i farmaci oggetto dello studio
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione completa dell'intestino tenue) o anamnesi recente (=< 3 mesi) di una malattia parziale o completa ostruzione intestinale o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali
• Ipersensibilità al binimetinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ipersensibilità all'imatinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatinina-chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità delle sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica di stent) < 6 mesi prima dello screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2);
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO);
  • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente >= 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
  • Anamnesi di presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia parossistica sopraventricolare incontrollata);
  • Intervallo QT (QTc) medio triplicato al basale corretto >= 480 msec
• Uso di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) che non può essere interrotto in modo sicuro prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti in warfarin che non possono essere trasferiti in modo sicuro a un anticoagulante sistemico alternativo
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =< 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono iscriversi purché siano in una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché binimetinib e imatinib sono inibitori di piccole molecole con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con binimetinib e/o imatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del farmaco in studio
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inadatto allo studio