Binimetynib i Imatinib w leczeniu nieoperacyjnego czerniaka ze zmutowaną mutacją KIT w stadium III-IV

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego czerniaka
• Mają nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV, zgodnie z wytycznymi American Joint Committee on Cancer, wydanie 8, nienadające się do leczenia miejscowego
• Mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1)
• Mieć dokumentację czerniaka z mutacją KIT przez platformę testową z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Uczestnicy osiągnęli postęp podczas wcześniejszej terapii standardowej lub byliby niekwalifikujący się lub niezdolni do tolerowania terapii standardowej, w opinii prowadzącego Badacza

• W przypadku uczestników, którzy otrzymali wcześniej ICI, dozwolone jest:

  • Wcześniejsza adiuwantowa lub neoadiuwantowa ICI, jeśli ostatnia dawka została podana co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
  • Wcześniejsza ICI w leczeniu choroby nieoperacyjnej/z przerzutami, jeśli ostatnia dawka została podana co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mikrolitr (ml)
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy, o ile nie jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy) =< 3 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy) =< 3 x górna granica normy
• Kreatynina =< 1,5 x w obrębie górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej, z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania badanego leku, kwalifikują się do tego badania
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane
• Osoby z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczone i wyleczone. W przypadku osób z zakażeniem HCV, które są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Osoby z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że przed rozpoczęciem badania nie jest wymagane natychmiastowe leczenie specyficzne dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Do tego badania kwalifikują się osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu

• Imatynib i (lub) binimetynib mogą mieć działanie teratogenne. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na:

  • stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę od badania przesiewowego przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków;
  • powstrzymać się od oddawania komórek jajowych podczas badania przez 30 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badane leki;
  • Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu

• Aktywni seksualnie mężczyźni zarejestrowani w tym protokole muszą wyrazić zgodę na:

  • Używać prezerwatywy przez cały czas udziału w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badane leki;
  • powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie badania przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badane leki;
  • Jeśli uczestnik płci męskiej ma partnera, który jest WOCBP, partner ten powinien również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w czasie trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji uczestnika płci męskiej na badany lek
  • Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas jego udziału w tym badaniu

Do wysoce skutecznych (tj. współczynnika niepowodzeń <1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) metod antykoncepcji należą:

• Całkowita abstynencja od stosunków heteroseksualnych
• Antykoncepcja hormonalna złożona (estrogen i progesteron) związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów

• Partner płci męskiej po wazektomii (pod warunkiem, że mężczyzna po wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji i że mężczyzna jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki)

  • Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
  • Badacz uznaje, że uczestnik ma inicjatywę i środki, aby przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia i procedur badawczych

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku, radioterapię w ciągu 2 tygodni, terapię przeciwciałami w ciągu 4 tygodni
• Nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Uwaga: Stabilne stany przewlekłe (stopień =< 2), których nie oczekuje się ustąpienia (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią) stanowią wyjątki i mogą zostać włączone
• Obecnie otrzymuje inny badany środek lub otrzymał badany środek w ciągu 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badania leku
• Niezdolność do połknięcia i zatrzymania badanych leków
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, całkowita resekcja jelita cienkiego) lub niedawna (=< 3 miesiące) historia częściowej lub całkowitej niedrożność jelit lub inne stany, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków doustnych
• Nadwrażliwość na binimetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Nadwrażliwość na imatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatyniny (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, historia nadlepkości lub zespołów nadkrzepliwości); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa stentowania) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2);
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO);
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe >= 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia;
  • Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
  • Średni odstęp QT (QTc) skorygowany względem wartości początkowej w trzech powtórzeniach >= 480 ms
• Stosowanie zabronionych leków (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności), których nie można bezpiecznie odstawić przed rozpoczęciem badanego leczenia
• Pacjenci przyjmujący warfarynę, u których nie można bezpiecznie przejść na alternatywny antykoagulant ogólnoustrojowy
• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Uwaga: pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi zabiegami mogą zostać włączeni
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ binimetynib i imatynib są drobnocząsteczkowymi inhibitorami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki binimetynibem i/lub imatynibem, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłyby, że pacjent nieodpowiedni kandydat na studia