Binimetinib 和 Imatinib 治疗不可切除的 III-IV 期 KIT 突变黑色素瘤

纳入标准：

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 有组织学或细胞学证实的黑色素瘤
• 根据美国癌症联合委员会第 8 版指南，患有无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，不适合局部治疗
• 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 标准患有可测量疾病
• 通过临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的测试平台获得 KIT 突变黑色素瘤的文件
• 根据治疗研究者的意见，参与者在之前的标准护理治疗方面取得了进展，或者不符合或无法耐受标准护理治疗

• 对于之前接受过 ICI 的参与者，允许进行以下操作：

  • 先前的辅助或新辅助 ICI，如果在研究药物开始前至少 4 周施用最后一剂
  • 如果在研究药物开始前至少 4 周施用最后一次剂量，则先前 ICI 用于治疗不可切除/转移性疾病
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/微升 (mcL)
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素在正常制度范围内，除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素在正常范围内而升高
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）=< 3 x 机构正常上限
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷丙转氨酶 (SGPT)）=< 3 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x 在机构正常上限内或肌酐清除率肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min 使用 Cockcroft-Gault 公式计算
• 接受有效抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者，在研究药物开始后 3 个月内无法检测到病毒载量，有资格参加本试验
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的个人必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，他们就有资格
• 如果治疗医师确定在研究开始前不需要立即进行中枢神经系统 (CNS) 特异性治疗，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的个体符合条件
• 既往或并发恶性肿瘤的个体，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验

• 伊马替尼和/或比尼美替尼可能具有致畸作用。 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意：

  • 在最后一次研究药物给药后的 30 天内，使用高效避孕措施避免怀孕；
  • 在研究期间至全身暴露于研究药物结束后 30 天内避免捐赠卵子；
  • 如果她在参与这项研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，请立即通知她的治疗医生

• 参加本协议的性活跃男性必须同意：

  • 在研究参与期间和全身接触研究药物结束后 90 天内使用安全套；
  • 在研究期间至全身暴露于研究药物结束后 90 天内避免捐献精子；
  • 如果男性参与者的伴侣是 WOCBP，则该伴侣还应在研究期间以及男性参与者全身暴露于研究药物结束后的 90 天内使用高效避孕措施
  • 如果他的伴侣在他参与这项研究期间怀孕，请立即通知他的治疗医生

高效（即持续和正确使用时每年失败率 <1%）的避孕方法包括：

• 完全禁止异性性交
• 与抑制排卵相关的联合（雌激素和黄体酮）激素避孕药（口服、阴道内、透皮）
• 与抑制排卵相关的仅黄体酮激素避孕药（口服、注射、植入）
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统 (IUS)
• 双侧输卵管阻塞

• 已切除输精管的男性伴侣（前提是已切除输精管的男性已接受手术成功的医学评估，并且该男性是女性参与者的唯一性伴侣）

  • 能够理解书面知情同意书并愿意签署
  • 参与者被研究者认为具有主动性和手段来遵守预定的访问、治疗计划和研究程序

排除标准：

• 在研究药物开始后 3 周内接受过全身抗癌治疗，在 2 周内接受过放射治疗，在 4 周内接受过抗体治疗
• 由于先前的抗癌治疗尚未从不良事件中恢复到 =< 1 级或基线。 注意：预计不会解决的稳定慢性病（等级 =< 2）（例如神经病变、肌痛、脱发、先前治疗相关的内分泌病）是例外情况，可以注册
• 目前正在接受任何其他研究药物或在研究药物开始前的 14 天内或研究药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受了研究药物
• 无法吞咽和保留研究药物
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的呕吐或腹泻、吸收不良综合征、完全小肠切除术），或最近（=< 3 个月）部分或完全切除病史肠梗阻或其他会严重干扰口服药物吸收的情况
• 对比尼美替尼或其任何赋形剂过敏
• 对伊马替尼或其任何赋形剂过敏
• 与肌酐激酶 (CK) 升高相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高凝状态综合征的高粘度病史）；视网膜退行性疾病史

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠脉综合征病史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉支架成形术）；
  • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 >= 2）；
  • 通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
  • 未控制的高血压定义为持续收缩压 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg，尽管目前接受治疗；
  • 有临床意义的心律失常史（包括静息心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）；
  • 一式三份平均基线校正 QT (QTc) 间隔 >= 480 毫秒
• 使用在研究治疗开始前无法安全停用的违禁药物（包括草药、补充剂或食物）
• 使用华法林的患者不能安全地过渡到替代全身抗凝剂
• 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 研究治疗首次给药前 12 周。 例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞。 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要在研究药物开始前至少 4 周服用稳定剂量的抗凝剂，就可以参加。 注意：与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者可能会被纳入
• 孕妇被排除在本研究之外，因为比尼美替尼和伊马替尼是小分子抑制剂，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受比尼美替尼和/或伊马替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此在研究药物开始前应停止母乳喂养
• 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者成为不适合该研究的候选人