Binimetinib e imatinib para el melanoma mutante en estadio III-IV no resecable

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Tener melanoma confirmado histológica o citológicamente
• Tener melanoma en estadio III o estadio IV no resecable, según las pautas de la octava edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, no susceptible de terapia local
• Tener una enfermedad medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)
• Tener documentación de melanoma mutante KIT por la plataforma de prueba certificada por la Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA)
• Los participantes han progresado en la terapia de atención estándar anterior, o no serían elegibles o no podrían tolerar la terapia de atención estándar, en opinión del investigador tratante.

• Para los participantes que han recibido ICI anterior, se permite lo siguiente:

  • ICI previa adyuvante o neoadyuvante, si la última dosis se administró al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio
  • ICI previa para el tratamiento de enfermedad irresecable/metastásica, si la última dosis se administró al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (mcL)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x dentro del límite superior institucional de lo normal O índice de filtración glomerular (TFG) de aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
• Las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz, con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas y curadas. Para las personas con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Las personas con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento inmediato específico del sistema nervioso central (SNC) antes del inicio del estudio.
• Las personas con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Imatinib y/o binimetinib pueden tener efectos teratogénicos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben estar de acuerdo con:

  • Usar métodos anticonceptivos altamente efectivos para evitar el embarazo desde la detección hasta 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio;
  • Abstenerse de donar óvulos durante el estudio hasta 30 días después del final de la exposición sistémica a los medicamentos del estudio;
  • Informar a su médico tratante de inmediato si queda embarazada o si sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio.

• Los hombres sexualmente activos inscritos en este protocolo deben aceptar:

  • Use un condón durante la duración de la participación en el estudio y hasta 90 días después del final de la exposición sistémica a los medicamentos del estudio;
  • Abstenerse de donar esperma durante el estudio hasta 90 días después del final de la exposición sistémica a los medicamentos del estudio;
  • Si el participante masculino tiene una pareja que es WOCBP, esa pareja también debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y hasta 90 días después del final de la exposición sistémica del participante masculino al fármaco del estudio.
  • Informar inmediatamente a su médico tratante si su pareja queda embarazada mientras él participa en este estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, tasa de falla <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta) incluyen:

• Abstinencia total de relaciones heterosexuales.
• Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progesterona sola asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral

• Pareja masculina vasectomizada (siempre que el hombre vasectomizado haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía y que el hombre sea la única pareja sexual de la participante femenina)

  • Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
  • El investigador considera que el participante tiene la iniciativa y los medios para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido terapias sistémicas contra el cáncer dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, radiación dentro de las 2 semanas, terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas
• No se ha recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior a =< grado 1 o al inicio. Nota: Las condiciones crónicas estables (grado = < 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías relacionadas con la terapia anterior) son excepciones y pueden inscribirse
• Está recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación o ha recibido un agente en investigación dentro de los 14 días o dentro de las 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más corto), antes del inicio de los medicamentos del estudio
• Incapacidad para tragar y retener los medicamentos del estudio
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección completa del intestino delgado), o antecedentes recientes (=< 3 meses) de una enfermedad parcial o completa obstrucción intestinal u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción de medicamentos orales
• Hipersensibilidad a binimetinib o a alguno de sus excipientes
• Hipersensibilidad a imatinib o a alguno de sus excipientes
• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con creatinina cinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO);
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar del tratamiento actual;
  • Antecedentes de presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
  • Intervalo QT (QTc) corregido de referencia promedio por triplicado >= 480 ms
• Uso de un medicamento prohibido (incluidos medicamentos a base de hierbas, suplementos o alimentos) que no se puede suspender de manera segura antes del inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes con warfarina que no pueden hacer una transición segura a un anticoagulante sistémico alternativo
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio. Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque binimetinib e imatinib son inhibidores de molécula pequeña con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con binimetinib y/o imatinib, se debe interrumpir la lactancia antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, convertiría al paciente en un candidato inapropiado para el estudio