Binimetinib en imatinib voor inoperabel stadium III-IV KIT-mutant melanoom

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Een histologisch of cytologisch bevestigd melanoom hebben
• Een inoperabel stadium III- of stadium IV-melanoom hebben, volgens de richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer 8e editie, niet vatbaar voor lokale therapie
• Een meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1)
• Zorg voor documentatie van KIT-mutant melanoom door een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd testplatform
• Deelnemers zijn gevorderd met eerdere standaardbehandeling, of komen niet in aanmerking voor standaardbehandeling of kunnen deze niet tolereren, naar de mening van de behandelend onderzoeker

• Voor deelnemers die vooraf ICI hebben ontvangen, is het volgende toegestaan:

  • Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante ICI, indien de laatste dosis minstens 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend
  • Voorafgaande ICI voor de behandeling van inoperabele/gemetastaseerde ziekte, indien de laatste dosis minstens 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter (mcL)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen, tenzij verhoogd vanwege het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Alanine aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x binnen de institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde personen die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor deelnemers met bewijs van een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Personen met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Personen met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Individuen met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat een onmiddellijke centraal zenuwstelsel (CZS)-specifieke behandeling niet vereist is voorafgaand aan de start van de studie
• Personen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

• Imatinib en/of binimetinib kunnen teratogene effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten instemmen met:

  • Gebruik zeer effectieve anticonceptie om te voorkomen dat zwangerschap wordt gescreend tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen;
  • Afzien van het doneren van eicellen tijdens het onderzoek tot 30 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen;
  • Breng haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte als ze zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens haar deelname aan dit onderzoek

• Seksueel actieve mannen die op dit protocol zijn ingeschreven, moeten akkoord gaan met:

  • Gebruik een condoom voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen;
  • Afzien van het doneren van sperma tijdens het onderzoek tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen;
  • Als de mannelijke deelnemer een partner heeft die een WOCBP is, moet die partner ook zeer effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van het onderzoek en tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling van de mannelijke deelnemer aan het onderzoeksgeneesmiddel
  • Breng zijn behandelend arts onmiddellijk op de hoogte als zijn partner zwanger wordt terwijl hij aan deze studie deelneemt

Zeer effectieve (d.w.z. faalpercentage <1% per jaar bij consequent en correct gebruik) anticonceptiemethoden zijn onder meer:

• Volledige onthouding van heteroseksuele omgang
• Gecombineerde (oestrogeen en progesteron) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders

• Gesteriliseerde mannelijke partner (op voorwaarde dat de gesteriliseerde man een medische beoordeling heeft gekregen van chirurgisch succes en dat de man de enige seksuele partner van een vrouwelijke deelnemer is)

  • Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen
  • De onderzoeker acht de deelnemer het initiatief en de middelen om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelplan en de onderzoeksprocedures

Uitsluitingscriteria:

• Heeft systemische antikankertherapieën gekregen binnen 3 weken na start van het onderzoeksgeneesmiddel, bestraling binnen 2 weken, antilichaamtherapie binnen 4 weken
• Is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie tot =< graad 1 of baseline. Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (graad =< 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen zich inschrijven
• Krijgt momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke korter is), voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Onvermogen om onderzoeksgeneesmiddelen door te slikken en vast te houden
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, volledige resectie van de dunne darm), of recente (=< 3 maanden) voorgeschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren
• Overgevoeligheid voor binimetinib of een van de hulpstoffen
• Overgevoeligheid voor imatinib of een van de hulpstoffen
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogd creatininekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening;
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2);
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door middel van multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO);
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie;
  • Geschiedenis van aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
  • Drievoudig gemiddeld basislijn gecorrigeerd QT (QTc) interval >= 480 msec
• Gebruik van verboden medicatie (waaronder kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedingsmiddelen) die niet veilig kunnen worden stopgezet voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten op warfarine die niet veilig kunnen worden overgezet op een alternatief systemisch anticoagulans
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie. Opmerking: Patiënten met diep-veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat binimetinib en imatinib kleinmoleculaire remmers zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met binimetinib en/of imatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt voordat met het geneesmiddel wordt gestart
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt tot een ongeschikte kandidaat voor de studie