Binimetinib og Imatinib for uoperabelt stadium III-IV KIT-mutant melanom

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Har histologisk eller cytologisk bekreftet melanom
• Har ikke-opererbart Stage III eller Stage IV melanom, i henhold til American Joint Committee on Cancer 8. utgave retningslinjer, ikke mottagelig for lokal terapi
• Har målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST v1.1) kriterier
• Ha dokumentasjon av KIT-mutant melanom av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert testplattform
• Deltakerne har kommet videre med tidligere standardbehandling, eller ville ikke være kvalifisert for eller ute av stand til å tolerere standardbehandling, etter den behandlende etterforskerens oppfatning

• For deltakere som har mottatt tidligere ICI, er følgende tillatt:

  • Tidligere adjuvans eller neoadjuvant ICI, hvis siste dose administrert minst 4 uker før studiestart
  • Tidligere ICI for behandling av uopererbar/metastatisk sykdom, hvis siste dose administrert minst 4 uker før studiestart
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter (mcL)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminisk pyruvic transaminase (SGPT)) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x innenfor institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte individer på effektiv antiretroviral terapi, med upåviselig viral belastning innen 3 måneder etter studiestart, er kvalifisert for denne studien
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For personer med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Personer med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar sentralnervesystem (CNS)-spesifikk behandling ikke er nødvendig før studiestart
• Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

• Imatinib og/eller binimetinib kan ha teratogene effekter. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta:

  • Bruk svært effektiv prevensjon for å unngå graviditet fra screening til 30 dager etter siste dose av studiemedikamenter;
  • Avstå fra å donere egg i løpet av studien i 30 dager etter slutten av systemisk eksponering for studiemedisiner;
  • Informer behandlende lege umiddelbart dersom hun blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien

• Seksuelt aktive menn registrert på denne protokollen må godta:

  • Bruk kondom i løpet av studiedeltakelsen og i 90 dager etter slutten av systemisk eksponering for studiemedisiner;
  • Avstå fra å donere sæd under studien i 90 dager etter slutten av systemisk eksponering for studiemedisiner;
  • Hvis den mannlige deltakeren har en partner som er en WOCBP, bør denne partneren også bruke svært effektiv prevensjon under studiens varighet og i 90 dager etter slutten av den mannlige deltakerens systemiske eksponering for studiemedisinen
  • Informer behandlende lege umiddelbart dersom partneren hans blir gravid mens han deltar i denne studien

Svært effektive (dvs. feilrate <1 % per år når de brukes konsekvent og riktig) prevensjonsmetoder inkluderer:

• Fullstendig avholdenhet fra heterofile samleie
• Kombinert (østrogen og progesteron) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonell prevensjon med kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon

• Vasektomisert mannlig partner (forutsatt at den vasektomiserte hannen har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess, og at hannen er en kvinnelig deltakers eneste seksuelle partner)

  • Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det
  • Deltakeren anses av etterforskeren å ha initiativ og midler til å være i samsvar med planlagte besøk, behandlingsplan og studieprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt systemiske anti-kreftbehandlinger innen 3 uker etter studiestart, stråling innen 2 uker, antistoffbehandling innen 4 uker
• Har ikke kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling til =< grad 1 eller baseline. Merk: Stabile kroniske tilstander (grad =< 2) som ikke forventes å forsvinne (som nevropati, myalgi, alopecia, tidligere terapirelaterte endokrinopatier) er unntak og kan registreres
• Får for øyeblikket andre undersøkelsesmidler eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 14 dager eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet (det som er kortest), før oppstart av studiemedikamenter
• Manglende evne til å svelge og beholde studiemedisiner
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som i betydelig grad kan endre absorpsjonen av studiemedikamenter (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, fullstendig tynntarmsreseksjon), eller nylig (=< 3 måneder) historie med delvis eller fullstendig tarmobstruksjon eller andre forhold som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig
• Overfølsomhet overfor binimetinib eller noen av dets hjelpestoffer
• Overfølsomhet overfor imatinib eller noen av dets hjelpestoffer
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet kreatininkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet av hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk ved stenting) < 6 måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2);
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO);
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
  • Anamnese med klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
  • Trippelt gjennomsnittlig baseline korrigert QT (QTc) intervall >= 480 msek
• Bruk av en forbudt medisin (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer) som ikke trygt kan avbrytes før studiebehandlingen starter
• Pasienter på warfarin som ikke trygt kan overføres til et alternativt systemisk antikoagulant
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser =< 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli. Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker før studiemedikamentstart. Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi binimetinib og imatinib er småmolekylære hemmere med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med binimetinib og/eller imatinib, bør amming avbrytes før studiestart
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til en upassende kandidat for studiet