Биниметиниб и иматиниб для лечения нерезектабельной меланомы III-IV стадии KIT-мутантов

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Наличие гистологически или цитологически подтвержденной меланомы
• Имеют нерезектабельную меланому стадии III или стадии IV в соответствии с рекомендациями 8-го издания Американского объединенного комитета по раку, не поддающуюся местной терапии.
• Иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1)
• Иметь документацию KIT-мутантной меланомы в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), сертифицированной платформой тестирования.
• По мнению лечащего исследователя, участники достигли прогресса на предшествующей стандартной терапии или не имеют права или не могут переносить стандартную терапию.

• Для участников, ранее получивших ИКИ, разрешается следующее:

  • Предварительная адъювантная или неоадъювантная ИКИ, если последняя доза вводилась не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата.
  • Предыдущий ICI для лечения нерезектабельного/метастатического заболевания, если последняя доза была введена не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (мкл)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы, если только он не повышен из-за синдрома Жильбера, а прямой билирубин находится в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x в пределах установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта
• Лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев после начала приема исследуемого препарата, имеют право на участие в этом испытании.
• Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Лица с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Для лиц с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Лица с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленная специфическая терапия центральной нервной системы (ЦНС) не требуется до начала исследования.
• Лица с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

• Иматиниб и/или биниметиниб могут оказывать тератогенное действие. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться:

  • Используйте высокоэффективную контрацепцию, чтобы избежать беременности от скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемых препаратов;
  • Воздержаться от донорства яйцеклеток во время исследования в течение 30 дней после окончания системного воздействия исследуемых препаратов;
  • Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если она забеременеет или подозревает, что беременна, пока она участвует в этом исследовании.

• Сексуально активные мужчины, включенные в этот протокол, должны согласиться:

  • Используйте презерватив на время участия в исследовании и в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемых препаратов;
  • Воздержаться от донорства спермы во время исследования в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемых препаратов;
  • Если у участника-мужчины есть партнер, который является WOCBP, этот партнер также должен использовать высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата на участника-мужчину.
  • Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если его партнерша забеременеет, пока он участвует в этом исследовании.

К высокоэффективным (т.е. частота неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании) методам контрацепции относятся:

• Полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
• Комбинированная (эстрогенная и прогестероновая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия

• Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии (при условии, что мужчина, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства и что мужчина является единственным сексуальным партнером участницы-женщины)

  • Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
  • Исследователь считает, что участник имеет инициативу и средства для соблюдения запланированных посещений, плана лечения и процедур исследования.

Критерий исключения:

• Получал системную противораковую терапию в течение 3 недель после начала приема исследуемого препарата, лучевую терапию в течение 2 недель, терапию антителами в течение 4 недель.
• Не оправился от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Примечание. Стабильные хронические состояния (степень = < 2), которые, как ожидается, не исчезнут (такие как невропатия, миалгия, алопеция, эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией), являются исключениями и могут быть зачислены
• Получает в настоящее время какие-либо другие исследуемые препараты или получал исследуемый препарат в течение 14 дней или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемых препаратов
• Неспособность глотать и удерживать исследуемые препараты
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, полная резекция тонкой кишки) или недавняя (< 3 месяцев) частичная или полная резекция в анамнезе. кишечная непроходимость или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов.
• Повышенная чувствительность к биниметинибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к иматинибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с повышением уровня креатининкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе гипервязкостных синдромов гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 мес до скрининга;
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО);
  • Неконтролируемая гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление >= 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
  • Наличие в анамнезе клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
  • Трехкратный средний базовый скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс
• Использование запрещенных лекарств (включая лекарственные травы, добавки или продукты питания), прием которых нельзя безопасно прекратить до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, принимающие варфарин, которых нельзя безопасно перевести на альтернативный системный антикоагулянт.
• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 4 недель до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку биниметиниб и иматиниб являются низкомолекулярными ингибиторами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери биметинибом и/или иматинибом, грудное вскармливание следует прекратить до начала приема исследуемого препарата.
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента больным. неподходящий кандидат для исследования