Binimetinib et Imatinib pour le mélanome KIT-mutant de stade III-IV non résécable

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Avoir un mélanome histologiquement ou cytologiquement confirmé
• Avoir un mélanome de stade III ou IV non résécable, conformément aux directives de la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer, ne pouvant pas être traité localement
• Avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
• Avoir une documentation sur le mélanome KIT-mutant par la plate-forme de test certifiée Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Les participants ont progressé avec un traitement de référence antérieur, ou seraient inéligibles ou incapables de tolérer un traitement de référence, de l'avis de l'investigateur traitant

• Pour les participants qui ont déjà reçu l'ICI, ce qui suit est autorisé :

  • ICI adjuvant ou néoadjuvant antérieur, si la dernière dose a été administrée au moins 4 semaines avant le début du médicament à l'étude
  • ICI antérieur pour le traitement d'une maladie non résécable / métastatique, si la dernière dose a été administrée au moins 4 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre (mcL)
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe soit dans les limites normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OU débit de filtration glomérulaire de la clairance de la créatinine (DFG) >= 50 mL/min calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
• Les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace, avec une charge virale indétectable dans les 3 mois suivant le début du médicament à l'étude, sont éligibles pour cet essai
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les personnes ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées et guéries. Pour les personnes infectées par le VHC qui sont actuellement sous traitement, elles sont éligibles si elles ont une charge virale du VHC indétectable
• Les personnes présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire avant le début de l'étude
• Les personnes atteintes d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

• L'imatinib et/ou le binimetinib peuvent avoir des effets tératogènes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter :

  • Utiliser une contraception hautement efficace pour éviter une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude ;
  • S'abstenir de donner des ovules pendant l'étude jusqu'à 30 jours après la fin de l'exposition systémique aux médicaments à l'étude ;
  • Informer immédiatement son médecin traitant si elle tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude

• Les hommes sexuellement actifs inscrits à ce protocole doivent accepter :

  • Utiliser un préservatif pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 90 jours après la fin de l'exposition systémique aux médicaments à l'étude ;
  • S'abstenir de donner du sperme pendant l'étude jusqu'à 90 jours après la fin de l'exposition systémique aux médicaments à l'étude ;
  • Si le participant masculin a un partenaire qui est un WOCBP, ce partenaire doit également utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 90 jours après la fin de l'exposition systémique du participant masculin au médicament à l'étude.
  • Informer immédiatement son médecin traitant si sa partenaire tombe enceinte pendant qu'il participe à cette étude

Les méthodes de contraception hautement efficaces (c.-à-d., taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement) comprennent :

• Abstinence complète de rapports hétérosexuels
• Contraception hormonale combinée (oestrogène et progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale

• Partenaire masculin vasectomisé (à condition que l'homme vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical et que l'homme soit le seul partenaire sexuel d'une participante)

  • Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer
  • Le participant est réputé par l'investigateur avoir l'initiative et les moyens de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux procédures d'étude

Critère d'exclusion:

• A reçu des thérapies anticancéreuses systémiques dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude, une radiothérapie dans les 2 semaines, une thérapie par anticorps dans les 4 semaines
• Ne s'est pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur à =< grade 1 ou niveau de référence. Remarque : Les affections chroniques stables (grade = < 2) qui ne devraient pas disparaître (telles que la neuropathie, la myalgie, l'alopécie, les endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions et peuvent s'inscrire
• reçoit actuellement d'autres agents expérimentaux ou a reçu un agent expérimental dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental (selon la plus courte), avant le début des médicaments à l'étude
• Incapacité à avaler et à retenir les médicaments à l'étude
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection complète de l'intestin grêle), ou antécédents récents (=< 3 mois) d'une occlusion intestinale ou autres conditions qui interfèrent de manière significative avec l'absorption de médicaments oraux
• Hypersensibilité au binimetinib ou à l'un de ses excipients
• Hypersensibilité à l'imatinib ou à l'un de ses excipients
• Trouble neuromusculaire concomitant associé à une élévation de la créatinine-kinase (CK) (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité des syndromes d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne avec stent) < 6 mois avant le dépistage ;
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2) ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) ;
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante >= 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré le traitement actuel ;
  • Antécédents de présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée) ;
  • Intervalle QT (QTc) moyen corrigé de base en trois exemplaires > = 480 ms
• Utilisation d'un médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments) qui ne peut pas être interrompu en toute sécurité avant le début du traitement de l'étude
• Patients sous warfarine qui ne peuvent pas passer en toute sécurité à un autre anticoagulant systémique
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. thrombose veineuse profonde massive ou sous-massive) ou embolie pulmonaire. Remarque : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines avant le début du médicament à l'étude. Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le binimetinib et l'imatinib sont de petites molécules inhibitrices susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le binimetinib et/ou l'imatinib, l'allaitement doit être interrompu avant le début du médicament à l'étude.
• Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, ferait du patient un candidat inapproprié pour l'étude