Binimetinib und Imatinib bei nicht resezierbarem KIT-mutiertem Melanom im Stadium III-IV

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Haben Sie ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom
• Haben Sie ein nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV gemäß den Richtlinien des American Joint Committee on Cancer, 8. Ausgabe, und sind Sie nicht für eine lokale Therapie geeignet
• Eine messbare Erkrankung nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) aufweisen
• Dokumentation des KIT-mutierten Melanoms durch eine vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierte Testplattform
• Die Teilnehmer haben nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes Fortschritte bei einer früheren Standardtherapie gemacht oder wären für eine Standardtherapie nicht geeignet oder nicht in der Lage, diese zu tolerieren

• Für Teilnehmer, die zuvor ICI erhalten haben, ist Folgendes erlaubt:

  • Vorherige adjuvante oder neoadjuvante ICI, wenn die letzte Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments verabreicht wurde
  • Vorheriger ICI zur Behandlung einer inoperablen/metastasierenden Erkrankung, wenn die letzte Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments verabreicht wurde
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< 1,5 x innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Studienmedikation eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt
• Personen mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Personen mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind förderfähig, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass vor Beginn der Studie keine sofortige spezifische Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) erforderlich ist
• Personen mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

• Imatinib und/oder Binimetinib können teratogene Wirkungen haben. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen:

  • Verwenden Sie eine hochwirksame Empfängnisverhütung, um eine Schwangerschaft vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente zu vermeiden;
  • Keine Eizellspende während der Studie bis 30 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber Studienmedikamenten;
  • Informieren Sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt, wenn sie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, während sie an dieser Studie teilnimmt

• Sexuell aktive Männer, die an diesem Protokoll teilnehmen, müssen zustimmen:

  • Verwenden Sie ein Kondom für die Dauer der Studienteilnahme und bis 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber Studienmedikamenten;
  • Keine Samenspende während der Studie bis 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber Studienmedikamenten;
  • Wenn der männliche Teilnehmer einen Partner hat, der ein WOCBP ist, sollte dieser Partner für die Dauer der Studie und bis 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition des männlichen Teilnehmers mit dem Studienmedikament ebenfalls eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Informieren Sie unverzüglich seinen behandelnden Arzt, falls seine Partnerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (d. h. Ausfallrate < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) gehören:

• Völliger Verzicht auf heterosexuellen Verkehr
• Kombinierte (Östrogen und Progesteron) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonelle Verhütung nur mit Progesteron in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss

• Vasektomierter männlicher Partner (vorausgesetzt, der vasektomierte Mann hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten und der Mann ist der einzige Sexualpartner einer weiblichen Teilnehmerin)

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen
  • Der Prüfarzt geht davon aus, dass der Teilnehmer über die Initiative und die Mittel verfügt, um die geplanten Besuche, den Behandlungsplan und die Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Hat systemische Krebstherapien innerhalb von 3 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten, Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen, Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen
• Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht auf =< Grad 1 oder den Ausgangswert erholt. Hinweis: Stabile chronische Zustände (Grad =< 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie, Myalgie, Alopezie, frühere therapiebedingte Endokrinopathien), sind Ausnahmen und können aufgenommen werden
• Erhält derzeit andere Prüfpräparate oder hat ein Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikamente erhalten
• Unfähigkeit, Studienmedikamente zu schlucken und zu behalten
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, vollständige Dünndarmresektion) oder kürzliche (= < 3 Monate) teilweise oder vollständige Anamnese Darmverschluss oder andere Zustände, die die Aufnahme von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen
• Überempfindlichkeit gegen Binimetinib oder einen der sonstigen Bestandteile
• Überempfindlichkeit gegen Imatinib oder einen der sonstigen Bestandteile
• Begleitende neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer erhöhten Kreatininkinase (CK) einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening;
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO);
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
  • Dreifaches durchschnittliches korrigiertes QT (QTc)-Basisintervall >= 480 ms
• Verwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel), das vor Beginn der Studienbehandlung nicht sicher abgesetzt werden kann
• Patienten unter Warfarin, die nicht sicher auf ein alternatives systemisches Antikoagulans umgestellt werden können
• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen = < 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten. Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Binimetinib und Imatinib niedermolekulare Inhibitoren mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Binimetinib und/oder Imatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament abgebrochen werden
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten zu einer ungeeigneter Kandidat für das Studium