Binimetinib és imatinib nem reszekálható III-IV. stádiumú KIT-mutáns melanoma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Szövettani vagy citológiailag igazolt melanoma van
• Nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanomája van, az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság 8. kiadásának irányelvei szerint, és nem alkalmazható helyi terápiára
• Mérhető betegsége a válaszértékelési kritériumok alapján a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
• Rendelkezzen a KIT-mutáns melanoma dokumentációjával a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított tesztelési platform által
• A résztvevők előrehaladást értek el a korábbi standard gondozási terápia során, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem lennének alkalmasak vagy nem képesek elviselni a standard gondozási terápiát

• Azon résztvevők számára, akik előzetesen ICI-t kaptak, a következők megengedettek:

  • Korábbi adjuváns vagy neoadjuváns ICI, ha az utolsó adagot legalább 4 héttel a vizsgált gyógyszer kezdete előtt adták be
  • Korábbi ICI nem reszekálható/metasztatikus betegség kezelésére, ha az utolsó adagot legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt adták be
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mikroliter (mcL)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Az összbilirubin a normál intézményi határokon belül van, kivéve, ha a Gilbert-szindróma miatt emelkedett, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)) = < 3x a normál intézményi felső határ
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT)) = < 3x a normál intézményi felső határ
• Kreatinin = < 1,5x a normál intézményi felső határán belül VAGY kreatinin clearance glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött egyének, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és akiknél a vírusterhelés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 3 hónapon belül nem mutatható ki, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat az egyéneket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzött egyének akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi áttétekkel) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező egyének jogosultak arra, hogy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a vizsgálat megkezdése előtt nincs szükség azonnali központi idegrendszerre (CNS) specifikus kezelésre.
• Azok a személyek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

• Az imatinib és/vagy a binimetinib teratogén hatást fejthet ki. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) el kell fogadniuk a következőket:

  • Használjon rendkívül hatékony fogamzásgátlást a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig;
  • Tartózkodjon a petesejtek adományozásától a vizsgálat alatt a vizsgált gyógyszerekkel való szisztémás expozíció befejezését követő 30 napig;
  • Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban

• Az ebbe a protokollba beiratkozott szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a következőket:

  • Használjon óvszert a vizsgálatban való részvétel ideje alatt és a vizsgált gyógyszerekkel való szisztémás expozíció befejezése után 90 napig;
  • tartózkodjon a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt a vizsgált gyógyszerekkel való szisztémás expozíció befejezését követő 90 napig;
  • Ha a férfi résztvevőnek WOCBP-s partnere van, akkor ennek a partnernek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat időtartama alatt és a férfi résztvevő vizsgálati gyógyszerrel való szisztémás expozíciójának befejezését követő 90 napig.
  • Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha partnere teherbe esik, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban

A rendkívül hatékony (azaz következetes és helyes használat esetén a sikertelenség aránya évi 1% alatti) fogamzásgátlási módszerek a következők:

• Teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezéstől
• Kombinált (ösztrogén és progeszteron) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, intravaginális, transzdermális)
• Csak progeszteron hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás

• Vasectomizált férfi partner (feltéve, hogy a vazectomizált férfi orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről, és a férfi a női résztvevő egyetlen szexuális partnere)

  • Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására
  • A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a résztvevő rendelkezik a kezdeményezéssel és az eszközökkel ahhoz, hogy megfeleljen a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek és a vizsgálati eljárásoknak.

Kizárási kritériumok:

• Szisztémás rákellenes kezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 3 héten belül, sugárkezelést 2 héten belül, antitest kezelést 4 héten belül
• Nem gyógyult fel a korábbi rákellenes terápia miatti nemkívánatos eseményekből =< 1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre. Megjegyzés: A stabil krónikus állapotok (grade = < 2), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (például neuropathia, myalgia, alopecia, korábbi kezeléssel összefüggő endokrinpátiák) kivételt képeznek, és előfordulhatnak.
• Jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kap, vagy kapott vizsgálati szert a vizsgált szertől számított 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb), a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Képtelenség lenyelni és megtartani a vizsgált gyógyszereket
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma, teljes vékonybél reszekció), vagy a közelmúltban (=< 3 hónapos) részleges vagy teljes kórtörténet bélelzáródás vagy egyéb olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják az orális gyógyszerek felszívódását
• A binimetinibbel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Az imatinibbel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség, amely emelkedett kreatinin-kinázhoz (CK) társul (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, hypercoagulability szindrómák hiperviszkozitása a kórtörténetben); retina degeneratív betegség a kórtörténetében

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a stentelés koszorúér angioplasztikáját) < 6 hónappal a szűrés előtt;
  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata >= 2);
  • A bal kamra ejekciós frakciója (LVEF) < 50% többszörös felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva;
  • Nem kontrollált magas vérnyomás, ha a jelenlegi terápia ellenére tartós szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm;
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében (beleértve a nyugalmi bradycardiát, az ellenőrizetlen pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát);
  • Háromszori átlagos kiindulási korrigált QT (QTc) intervallum >= 480 msec
• Tiltott gyógyszer (beleértve a gyógynövényekből készült gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket) használata, amely nem hagyható fel biztonságosan a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Warfarint szedő betegek, akiket nem lehet biztonságosan átállítani egy alternatív szisztémás antikoagulánsra
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében =< 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek beiratkozhatnak mindaddig, amíg stabil dózisú antikoagulánsokat kapnak legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Megjegyzés: A beépített katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő betegeket be lehet vonni.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a binimetinib és az imatinib kis molekulájú inhibitorok, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya binimetinib- és/vagy imatinib-kezelése miatt, a szoptatást le kell állítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelő jelölt a vizsgálatra