Binimetinib a imatinib pro neresekovatelné stadium III-IV KIT-mutantní melanom

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom
• Mít neresekovatelný melanom stadia III nebo stadia IV, podle pokynů American Joint Committee on Cancer 8th edition, nepodléhající místní léčbě
• Mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v kritériích solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1)
• Mít dokumentaci KIT-mutantního melanomu od certifikované testovací platformy Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Účastníci pokročili v předchozí standardní terapii nebo by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nebyli způsobilí nebo nebyli schopni tolerovat standardní péči.

• Pro účastníky, kteří obdrželi předchozí ICI, je povoleno:

  • Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní ICI, pokud byla poslední dávka podána alespoň 4 týdny před zahájením studie
  • Předchozí ICI pro léčbu neresekovatelného/metastatického onemocnění, pokud byla poslední dávka podána alespoň 4 týdny před zahájením studie
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (mcL)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních mezích, pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x v rámci ústavního horního limitu normálu NEBO clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
• Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou zátěží do 3 měsíců od zahájení studie
• U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována.
• Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pro jedince s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Jedinci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že před zahájením studie není nutná okamžitá léčba specifická pro centrální nervový systém (CNS).
• Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu

• Imatinib a/nebo binimetinib mohou mít teratogenní účinky. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s:

  • Používejte vysoce účinnou antikoncepci, abyste zabránili otěhotnění od screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaných léků;
  • Zdržet se darování vajíček během studie do 30 dnů po ukončení systémové expozice studovaným lékům;
  • Okamžitě informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se účastní této studie

• Sexuálně aktivní muži zapsaní v tomto protokolu musí souhlasit s:

  • Používat kondom po dobu účasti ve studii a 90 dnů po ukončení systémové expozice studovaným lékům;
  • Zdržet se darování spermatu během studie po dobu 90 dnů po ukončení systémové expozice studovaným lékům;
  • Pokud má mužský účastník partnera, který je WOCBP, měl by tento partner také používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po ukončení systémové expozice mužského účastníka studovanému léku.
  • Okamžitě informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud by jeho partnerka během účasti na této studii otěhotněla

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra selhání <1 % ročně při důsledném a správném používání) patří:

• Úplná abstinence od heterosexuálního styku
• Kombinovaná (estrogenová a progesteronová) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů

• Mužský partner po vasektomii (za předpokladu, že muž po vasektomii obdržel lékařské posouzení chirurgického úspěchu a že muž je jediným sexuálním partnerem ženy)

  • Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat
  • Zkoušející má za to, že účastník má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel plánované návštěvy, plán léčby a studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Podstoupil systémovou protinádorovou terapii do 3 týdnů od zahájení studie, ozařování do 2 týdnů, protilátkovou terapii do 4 týdnů
• Nezotavilo se z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Poznámka: Stabilní chronické stavy (stupeň =< 2), u kterých se neočekává, že vymizí (jako je neuropatie, myalgie, alopecie, endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou a mohou se zapsat
• V současné době dostává jakékoli další zkoumané látky nebo dostal zkoušenou látku během 14 dnů nebo během 5 poločasů zkoušení látky (podle toho, co je kratší), před zahájením užívání studovaných léků
• Neschopnost spolknout a udržet studované léky
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, kompletní resekce tenkého střeva), nebo nedávná (=< 3 měsíce) částečná nebo úplná anamnéza střevní obstrukce nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků
• Hypersenzitivita na binimetinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Hypersenzitivita na imatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Souběžná neuromuskulární porucha spojená se zvýšenou kreatininkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity syndromů hyperkoagulace); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem;
  • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2);
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO);
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak >= 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 100 mmHg navzdory současné léčbě;
  • Anamnéza přítomnosti klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
  • Trojnásobný průměrný základní korigovaný QT (QTc) interval >= 480 ms
• Užívání zakázaných léků (včetně rostlinných léků, doplňků stravy nebo potravin), které nelze bezpečně přerušit před zahájením studijní léčby
• Pacienti užívající warfarin, kteří nemohou být bezpečně převedeni na alternativní systémová antikoagulancia
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studie. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože binimetinib a imatinib jsou malomolekulární inhibitory s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky binimetinibem a/nebo imatinibem, kojení by mělo být přerušeno před zahájením studie.
• Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by z pacienta způsobily nevhodný kandidát pro studium