Motverkar skadliga metaboliska glukokortikoideffekter med metformin (Gluco-Met)

Fetma är ett av de allvarligaste hälsoproblemen under 2000-talet (1). För närvarande är mer än 700 miljoner människor över hela världen överviktiga och står inför en ökad risk för sjuklighet och en minskad livslängd på upp till 10 år (1, 2). Högenergimat och en stillasittande livsstil driver den nuvarande fetmapandemin (3). Sömnbrist och psykisk stress har också identifierats som bidragande faktorer (4). Många av dessa faktorer aktiverar hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), den viktigaste regleringsvägen för energihomeostas. Aktivering av HPA-axeln leder till utsöndring av glukokortikoider (GC) från binjurarna. GC kontrollerar energihomeostas genom att mobilisera och omfördela energisubstrat (5). I ett evolutionärt sammanhang är GC särskilt viktiga under perioder av stress, särskilt när det är ont om mat. I dagens miljö, där mat finns i överflöd, kan GC potentiellt bli skadliga genom att allvarligt störa energihomeostasen. Därför har GC-vägen vunnit intresse som ett potentiellt behandlingsmål för det metabola syndromet.

Utöver sin väsentliga roll i energihomeostas är glukokortikoider de vanligast föreskrivna immunsuppressiva läkemedlen. GC används för såväl akuta som kroniska tillstånd inom praktiskt taget alla medicinska discipliner (6). Det är välkänt att patienter på GC-behandling löper hög risk att utveckla ett flertal biverkningar. Utöver dyslipidemi, arteriell hypertoni och hjärt-kärlsjukdom upplever upp till 80 % av patienterna viktökning, medan cirka 40 % utvecklar diabetes (7). För närvarande finns inga terapier för att förhindra någon av dessa biverkningar. Den enda tillgängliga strategin för att förhindra GC-inducerade biverkningar är att begränsa användningen av GC.

Målet med detta projekt är att i en klinisk studie på människor testa om metformin kan motverka de skadliga metabola effekter som utvecklas efter en kortvarig glukokortikoidbehandling. Det primära målet är att testa hur metformin motverkar metabola biverkningar av GC jämfört med placebo. Sekundära mål är att upptäcka underliggande vägar i blod (metabolomics), fettvävnad (genuttrycksanalys) och mitokondrier (Cytosensor) med metformin i kombination med prednison jämfört med placebo och prednison.

Detta är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad cross-over-studie. Efter screening kommer försökspersoner att randomiseras till två crossover 7-dagars studieperioder med en tvättperiod på 28 dagar:

A) Deltagarna kommer att få prednison 30 mg/d p.o. och metformin (som börjar med en dos på 500 mg/dag och ökar dosen med 500 mg varannan dag tills 2000 mg/d uppnås).

B) Deltagarna kommer att få prednison 30 mg/d p.o. och placebo p.o. (börja med en dos på 500 mg/dag och öka dosen med 500 mg varannan dag tills 2000 mg/d uppnås).