Metformin wirkt schädlichen metabolischen Glucocorticoid-Effekten entgegen (Gluco-Met)

Adipositas ist eines der schwerwiegendsten Gesundheitsprobleme des 21. Jahrhunderts (1). Derzeit sind weltweit mehr als 700 Millionen Menschen fettleibig und haben ein erhöhtes Morbiditätsrisiko und eine reduzierte Lebenserwartung von bis zu 10 Jahren (1, 2). Energiereiche Nahrung und ein sitzender Lebensstil treiben die aktuelle Adipositas-Pandemie voran (3). Schlafentzug und psychischer Stress wurden ebenfalls als beitragende Faktoren identifiziert (4). Viele dieser Faktoren aktivieren die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), den wichtigsten Regulationsweg der Energiehomöostase. Die Aktivierung der HPA-Achse führt zur Sekretion von Glucocorticoiden (GCs) aus den Nebennieren. GCs steuern die Energiehomöostase, indem sie Energiesubstrate mobilisieren und umverteilen (5). Im evolutionären Kontext sind GCs besonders wichtig in Stressphasen, insbesondere wenn Nahrung knapp ist. In der heutigen Umgebung, in der Nahrung im Überfluss verfügbar ist, können GCs möglicherweise schädlich werden, indem sie die Energiehomöostase ernsthaft stören. Daher hat der GC-Weg als potenzielles Behandlungsziel für das metabolische Syndrom an Interesse gewonnen.

Neben ihrer wesentlichen Rolle bei der Energiehomöostase sind Glukokortikoide die am häufigsten verschriebenen Immunsuppressiva. GCs werden bei akuten und chronischen Erkrankungen in praktisch allen medizinischen Disziplinen eingesetzt (6). Es ist allgemein bekannt, dass Patienten unter GC-Behandlung einem hohen Risiko ausgesetzt sind, zahlreiche Nebenwirkungen zu entwickeln. Neben Dyslipidämie, arterieller Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommt es bei bis zu 80 % der Patienten zu einer Gewichtszunahme, während etwa 40 % an Diabetes erkranken (7). Derzeit gibt es keine Therapien, um diese Nebenwirkungen zu verhindern. Die einzige verfügbare Strategie zur Vermeidung von GC-induzierten Nebenwirkungen besteht darin, die Verwendung von GC einzuschränken.

Ziel dieses Projekts ist es, in einer klinischen Studie am Menschen zu testen, ob Metformin den schädlichen Stoffwechseleffekten entgegenwirken kann, die sich nach einer kurzzeitigen Glukokortikoidbehandlung entwickeln. Primäres Ziel ist es zu testen, wie Metformin metabolischen Nebenwirkungen von GCs im Vergleich zu Placebo entgegenwirkt. Sekundäre Ziele sind der Nachweis zugrunde liegender Signalwege im Blut (Metabolomics), Fettgewebe (Genexpressionsanalyse) und Mitochondrien (Cytosensor) mit Metformin in Kombination mit Prednison im Vergleich zu Placebo und Prednison.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie. Nach dem Screening werden die Probanden randomisiert zwei 7-tägigen Crossover-Studienperioden mit einer Auswaschphase von 28 Tagen zugeteilt:

A) Die Teilnehmer erhalten Prednison 30 mg/d p.o. und Metformin (beginnend mit einer Dosis von 500 mg/Tag und Erhöhung der Dosis um 500 mg jeden zweiten Tag, bis 2000 mg/Tag erreicht sind).

B) Die Teilnehmer erhalten Prednison 30 mg/d p.o. und Placebo p.o. (beginnend mit einer Dosis von 500 mg/Tag und Erhöhung der Dosis um 500 mg jeden zweiten Tag, bis 2000 mg/Tag erreicht sind).