Působení proti škodlivým metabolickým glukokortikoidním účinkům metforminem (Gluco-Met)

Obezita je jedním z nejzávažnějších zdravotních problémů 21. století (1). V současné době je více než 700 milionů lidí na celém světě obézních a čelí zvýšenému riziku morbidity a snížené délce života až na 10 let (1, 2). Potraviny s vysokým obsahem energie a sedavý způsob života jsou hnací silou současné pandemie obezity (3). Spánková deprivace a psychický stres byly také identifikovány jako přispívající faktory (4). Mnohé z těchto faktorů aktivují osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), klíčovou regulační dráhu energetické homeostázy. Aktivace HPA-osy vede k sekreci glukokortikoidů (GC) z nadledvin. GC řídí energetickou homeostázu mobilizací a redistribucí energetických substrátů (5). V evolučním kontextu jsou GC zvláště důležité během období stresu, zvláště když je jídlo vzácné. V dnešním prostředí, kde je dostatek potravy, se GC potenciálně mohou stát škodlivými tím, že vážně naruší energetickou homeostázu. Dráha GC proto získala zájem jako potenciální cíl léčby metabolického syndromu.

Kromě základní úlohy v energetické homeostáze jsou glukokortikoidy nejčastěji předepisovanými imunosupresivy. GC se používají u akutních i chronických stavů prakticky ve všech lékařských oborech (6). Je dobře známo, že pacienti léčení GC jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje četných vedlejších účinků. Vedle dyslipidémie, arteriální hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění až 80 % pacientů zaznamenává nárůst hmotnosti, zatímco u přibližně 40 % se rozvine diabetes (7). V současné době neexistují žádné terapie, které by těmto nežádoucím účinkům zabránily. Jedinou dostupnou strategií, jak zabránit vedlejším účinkům vyvolaným GC, je omezit používání GC.

Cílem tohoto projektu je otestovat v klinické studii na lidech, zda může metformin působit proti škodlivým metabolickým účinkům, které se vyvíjejí po krátkodobé léčbě glukokortikoidy. Primárním cílem je otestovat, jak metformin působí proti metabolickým vedlejším účinkům GC ve srovnání s placebem. Sekundárními cíli je detekovat základní dráhy v krvi (metabolomika), tukové tkáni (analýza genové exprese) a mitochondriích (cytosenzor) pomocí metforminu v kombinaci s prednisonem ve srovnání s placebem a prednisonem.

Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou zkříženou studii. Po screeningu budou subjekty randomizovány do dvou zkřížených 7denních studijních období s vymývací periodou 28 dní:

A) Účastníci dostanou prednison 30 mg/d p.o. a metformin (počínaje dávkou 500 mg/den a zvyšováním dávky o 500 mg každý druhý den, dokud není dosaženo 2000 mg/den).

B) Účastníci dostanou prednison 30 mg/d p.o. a placebo p.o. (počínaje dávkou 500 mg/den a zvyšováním dávky o 500 mg každý druhý den, dokud není dosaženo 2000 mg/den).