Противодействие вредным метаболическим эффектам глюкокортикоидов с помощью метформина (Gluco-Met)

Ожирение является одной из самых серьезных проблем со здоровьем в 21 веке (1). В настоящее время более 700 миллионов человек во всем мире страдают ожирением и сталкиваются с повышенным риском заболеваемости и сокращением ожидаемой продолжительности жизни до 10 лет (1, 2). Высокоэнергетическая пища и малоподвижный образ жизни являются движущей силой нынешней пандемии ожирения (3). Лишение сна и психологический стресс также были определены как способствующие факторы (4). Многие из этих факторов активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось, ключевой регулирующий путь энергетического гомеостаза. Активация ГГН-оси приводит к секреции глюкокортикоидов (ГК) надпочечниками. ГК контролируют энергетический гомеостаз путем мобилизации и перераспределения энергетических субстратов (5). В эволюционном контексте ГК особенно важны в периоды стресса, особенно когда не хватает пищи. В сегодняшних условиях, когда пища доступна в изобилии, ГК потенциально могут стать вредными, серьезно нарушая энергетический гомеостаз. Таким образом, путь GC вызывает интерес как потенциальная мишень для лечения метаболического синдрома.

Наряду с их важной ролью в энергетическом гомеостазе глюкокортикоиды являются наиболее часто назначаемыми иммунодепрессантами. ГК используются как при острых, так и при хронических состояниях практически во всех медицинских дисциплинах (6). Хорошо известно, что пациенты, получающие лечение ГК, подвержены высокому риску развития многочисленных побочных эффектов. Наряду с дислипидемией, артериальной гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями до 80% пациентов испытывают увеличение массы тела, а примерно у 40% развивается диабет (7). В настоящее время не существует методов лечения, предотвращающих любой из этих побочных эффектов. Единственная доступная стратегия предотвращения побочных эффектов, вызванных приемом ГК, — ограничение использования ГК.

Цель этого проекта — проверить в клинических исследованиях на людях, может ли метформин противодействовать вредным метаболическим эффектам, развившимся после краткосрочного лечения глюкокортикоидами. Основная цель — проверить, как метформин противодействует метаболическим побочным эффектам ГК по сравнению с плацебо. Вторичные цели заключаются в выявлении основных путей в крови (метаболомика), жировой ткани (анализ экспрессии генов) и митохондриях (цитосенсор) с помощью метформина в сочетании с преднизоном по сравнению с плацебо и преднизоном.

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. После скрининга субъекты будут рандомизированы на два перекрестных 7-дневных периода исследования с периодом вымывания 28 дней:

A) Участники будут получать преднизолон 30 мг/день перорально. и метформин (начиная с дозы 500 мг/сут и увеличивая дозу на 500 мг через день до достижения 2000 мг/сут).

B) Участники будут получать преднизолон 30 мг/день перорально. и плацебо перорально (начиная с дозы 500 мг/сут и увеличивая дозу на 500 мг через день до достижения 2000 мг/сут).