Contrastare gli effetti metabolici deleteri dei glucocorticoidi con la metformina (Gluco-Met)

L'obesità è uno dei problemi di salute più gravi del 21° secolo (1). Attualmente, più di 700 milioni di persone in tutto il mondo sono obese e affrontano un aumentato rischio di morbilità e una ridotta aspettativa di vita fino a 10 anni (1, 2). Il cibo ad alto contenuto energetico e uno stile di vita sedentario stanno guidando l'attuale pandemia di obesità (3). Anche la privazione del sonno e lo stress psicologico sono stati identificati come fattori che contribuiscono (4). Molti di questi fattori attivano l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il principale percorso regolatorio dell'omeostasi energetica. L'attivazione dell'asse HPA porta alla secrezione di glucocorticoidi (GC) dalle ghiandole surrenali. I GC controllano l'omeostasi energetica mobilitando e ridistribuendo i substrati energetici (5). In un contesto evolutivo, i GC sono particolarmente importanti durante i periodi di stress, soprattutto quando il cibo scarseggia. Nell'ambiente odierno, dove il cibo è abbondantemente disponibile, i GC possono potenzialmente diventare deleteri interrompendo gravemente l'omeostasi energetica. Pertanto, il percorso GC ha guadagnato interesse come potenziale bersaglio di trattamento per la sindrome metabolica.

Oltre al loro ruolo essenziale nell'omeostasi energetica, i glucocorticoidi sono i farmaci immunosoppressori più comunemente prescritti. I GC sono utilizzati per condizioni acute e croniche praticamente in tutte le discipline mediche (6). È noto che i pazienti in trattamento con GC sono ad alto rischio di sviluppare numerosi effetti collaterali. Accanto a dislipidemia, ipertensione arteriosa e malattie cardiovascolari, fino all'80% dei pazienti presenta un aumento di peso, mentre circa il 40% sviluppa il diabete (7). Attualmente non esistono terapie per prevenire nessuno di questi effetti collaterali. L'unica strategia disponibile per prevenire gli effetti collaterali indotti da GC è limitare l'uso di GC.

L'obiettivo di questo progetto è testare in uno studio clinico sull'uomo se la metformina può contrastare gli effetti metabolici deleteri sviluppati dopo un trattamento a breve termine con glucocorticoidi. L'obiettivo principale è testare come la metformina contrasta gli effetti collaterali metabolici dei GC rispetto al placebo. Gli obiettivi secondari sono rilevare i percorsi sottostanti nel sangue (metabolomica), nel tessuto adiposo (analisi dell'espressione genica) e nei mitocondri (Cytosensor) con metformina in combinazione con prednisone rispetto a placebo e prednisone.

Questo è uno studio incrociato in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Dopo lo screening, i soggetti saranno randomizzati a due periodi di studio crossover di 7 giorni con un periodo di washout di 28 giorni:

A) I partecipanti riceveranno prednisone 30 mg/d p.o. e metformina (iniziando con una dose di 500 mg/die e aumentando la dose di 500 mg a giorni alterni fino al raggiungimento di 2000 mg/die).

B) I partecipanti riceveranno prednisone 30 mg/d p.o. e placebo p.o. (iniziando con una dose di 500 mg/die e aumentando la dose di 500 mg a giorni alterni fino al raggiungimento di 2000 mg/die).