Contrecarrer les effets métaboliques délétères des glucocorticoïdes avec la metformine (Gluco-Met)

L'obésité est l'un des problèmes de santé les plus graves du XXIe siècle (1). Actuellement, plus de 700 millions de personnes dans le monde sont obèses et font face à un risque accru de morbidité et à une espérance de vie réduite pouvant aller jusqu'à 10 ans (1, 2). Les aliments riches en énergie et un mode de vie sédentaire sont à l'origine de la pandémie actuelle d'obésité (3). La privation de sommeil et le stress psychologique ont également été identifiés comme facteurs contributifs (4). Beaucoup de ces facteurs activent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), la voie régulatrice clé de l'homéostasie énergétique. L'activation de l'axe HPA conduit à la sécrétion de glucocorticoïdes (GC) par les glandes surrénales. Les GC contrôlent l'homéostasie énergétique en mobilisant et en redistribuant les substrats énergétiques (5). Dans un contexte évolutif, les GC sont particulièrement importants pendant les périodes de stress, notamment lorsque la nourriture se fait rare. Dans l'environnement actuel, où la nourriture est disponible en abondance, les GC peuvent potentiellement devenir nocifs en perturbant gravement l'homéostasie énergétique. Par conséquent, la voie GC a suscité un intérêt en tant que cible potentielle de traitement du syndrome métabolique.

Outre leur rôle essentiel dans l'homéostasie énergétique, les glucocorticoïdes sont les médicaments immunosuppresseurs les plus couramment prescrits. Les GC sont utilisés pour les affections aiguës et chroniques dans pratiquement toutes les disciplines médicales (6). Il est bien connu que les patients sous traitement par GC courent un risque élevé de développer de nombreux effets secondaires. Outre la dyslipidémie, l'hypertension artérielle et les maladies cardiovasculaires, jusqu'à 80 % des patients prennent du poids, tandis qu'environ 40 % développent un diabète (7). Actuellement, aucune thérapie n'existe pour prévenir l'un de ces effets secondaires. La seule stratégie disponible pour prévenir les effets secondaires induits par les GC consiste à restreindre l'utilisation des GC.

L'objectif de ce projet est de tester dans une étude clinique chez l'homme si la metformine peut contrecarrer les effets métaboliques délétères développés après un traitement de courte durée aux glucocorticoïdes. L'objectif principal est de tester comment la metformine neutralise les effets secondaires métaboliques des GC par rapport au placebo. Les objectifs secondaires sont de détecter les voies sous-jacentes dans le sang (métabolomique), le tissu adipeux (analyse de l'expression génique) et les mitochondries (Cytosensor) avec la metformine en association avec la prednisone par rapport au placebo et à la prednisone.

Il s'agit d'une étude croisée en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo. Après le dépistage, les sujets seront randomisés pour deux périodes d'étude croisées de 7 jours avec une période de sevrage de 28 jours :

A) Les participants recevront de la prednisone 30 mg/j p.o. et la metformine (en commençant par une dose de 500 mg/j et en augmentant la dose de 500 mg tous les deux jours jusqu'à atteindre 2000 mg/j).

B) Les participants recevront de la prednisone 30 mg/j p.o. et placebo p.o. (en commençant par une dose de 500 mg/j et en augmentant la dose de 500 mg tous les deux jours jusqu'à atteindre 2000 mg/j).