Motvirker skadelige metabolske glukokortikoideffekter med metformin (Gluco-Met)

Fedme er et av de alvorligste helseproblemene i det 21. århundre (1). For tiden er mer enn 700 millioner mennesker over hele verden overvektige og har økt risiko for sykelighet og redusert forventet levetid på opptil 10 år (1, 2). Høyenergimat og en stillesittende livsstil driver den nåværende fedmepandemien (3). Søvnmangel og psykisk stress har også blitt identifisert som medvirkende faktorer (4). Mange av disse faktorene aktiverer hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen, den viktigste reguleringsveien for energihomeostase. Aktivering av HPA-aksen fører til utskillelse av glukokortikoider (GC) fra binyrene. GC-er kontrollerer energihomeostase ved å mobilisere og omfordele energisubstrater (5). I en evolusjonær sammenheng er GC-er spesielt viktige i perioder med stress, spesielt når det er mangel på mat. I dagens miljø, hvor mat er rikelig tilgjengelig, kan GC potensielt bli skadelig ved å alvorlig forstyrre energihomeostase. Derfor har GC-veien fått interesse som et potensielt behandlingsmål for det metabolske syndromet.

Ved siden av deres viktige rolle i energihomeostase, er glukokortikoider de mest foreskrevne immunsuppressive legemidlene. GC-er brukes ved akutte så vel som kroniske tilstander i praktisk talt alle medisinske disipliner (6). Det er velkjent at pasienter på GC-behandling har høy risiko for å utvikle en rekke bivirkninger. Ved siden av dyslipidemi, arteriell hypertensjon og kardiovaskulær sykdom opplever opptil 80 % av pasientene vektøkning, mens rundt 40 % utvikler diabetes (7). Foreløpig finnes det ingen terapier for å forhindre noen av disse bivirkningene. Den eneste tilgjengelige strategien for å forhindre GC-induserte bivirkninger er å begrense bruk av GC.

Målet med dette prosjektet er å teste i en klinisk studie på mennesker om metformin kan motvirke de skadelige metabolske effektene som utvikles etter en kortvarig glukokortikoidbehandling. Hovedmålet er å teste hvordan metformin motvirker metabolske bivirkninger av GC sammenlignet med placebo. Sekundære mål er å oppdage underliggende veier i blod (metabolomikk), fettvev (genekspresjonsanalyse) og mitokondrier (Cytosensor) med metformin i kombinasjon med prednison sammenlignet med placebo og prednison.

Dette er en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert cross-over-studie. Etter screening vil forsøkspersonene bli randomisert til to crossover 7-dagers studieperioder med en utvaskingsperiode på 28 dager:

A) Deltakerne vil motta prednison 30 mg/d p.o. og metformin (starter med en dose på 500 mg/d og øker dosen med 500 mg annenhver dag til 2000 mg/d er oppnådd).

B) Deltakerne vil få prednison 30 mg/d p.o. og placebo p.o. (begynner med en dose på 500 mg/d og øker dosen med 500 mg annenhver dag til 2000 mg/d er oppnådd).