Przeciwdziałanie szkodliwym efektom metabolicznym glukokortykoidów za pomocą metforminy (Gluco-Met)

Otyłość jest jednym z najpoważniejszych problemów zdrowotnych XXI wieku (1). Obecnie ponad 700 milionów ludzi na całym świecie jest otyłych i jest narażonych na zwiększone ryzyko zachorowalności oraz skróconą oczekiwaną długość życia do 10 lat (1, 2). Żywność wysokoenergetyczna i siedzący tryb życia napędzają obecną pandemię otyłości (3). Brak snu i stres psychiczny również zostały zidentyfikowane jako czynniki przyczyniające się do tego (4). Wiele z tych czynników aktywuje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), kluczową ścieżkę regulacyjną homeostazy energetycznej. Aktywacja osi HPA prowadzi do wydzielania glukokortykoidów (GC) z nadnerczy. GC kontrolują homeostazę energii poprzez mobilizację i redystrybucję substratów energetycznych (5). W kontekście ewolucyjnym GC są szczególnie ważne w okresach stresu, zwłaszcza gdy brakuje pożywienia. W dzisiejszym środowisku, w którym żywność jest pod dostatkiem, GC mogą potencjalnie stać się szkodliwe, poważnie zakłócając homeostazę energetyczną. Dlatego szlak GC zyskał zainteresowanie jako potencjalny cel leczenia zespołu metabolicznego.

Oprócz ich zasadniczej roli w utrzymaniu homeostazy energetycznej, glukokortykoidy są najczęściej przepisywanymi lekami immunosupresyjnymi. GKS są stosowane w stanach ostrych i przewlekłych praktycznie we wszystkich dyscyplinach medycznych (6). Powszechnie wiadomo, że pacjenci leczeni GC są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia licznych działań niepożądanych. Obok dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego i chorób układu krążenia nawet u 80% pacjentów występuje przyrost masy ciała, au około 40% rozwija się cukrzyca (7). Obecnie nie istnieją żadne terapie, które zapobiegałyby którymkolwiek z tych działań niepożądanych. Jedyną dostępną strategią zapobiegania skutkom ubocznym wywołanym przez GC jest ograniczenie stosowania GC.

Celem tego projektu jest przetestowanie w badaniu klinicznym na ludziach, czy metformina może przeciwdziałać szkodliwym skutkom metabolicznym powstałym po krótkotrwałym leczeniu glikokortykosteroidami. Głównym celem jest sprawdzenie, w jaki sposób metformina przeciwdziała metabolicznym skutkom ubocznym GKS w porównaniu z placebo. Drugorzędnymi celami są wykrywanie szlaków we krwi (metabolomika), tkance tłuszczowej (analiza ekspresji genów) i mitochondriach (Cytosensor) za pomocą metforminy w połączeniu z prednizonem w porównaniu z placebo i prednizonem.

Jest to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie krzyżowe. Po badaniu przesiewowym osoby zostaną losowo przydzielone do dwóch krzyżujących się 7-dniowych okresów badania z okresem wypłukiwania wynoszącym 28 dni:

A) Uczestnicy otrzymają prednizon 30 mg/d p.o. i metforminą (zaczynając od dawki 500 mg/d i zwiększając dawkę o 500 mg co drugi dzień, aż do osiągnięcia 2000 mg/d).

B) Uczestnicy otrzymają prednizon 30 mg/d p.o. i placebo doustnie (zaczynając od dawki 500 mg/d i zwiększając dawkę o 500 mg co drugi dzień aż do osiągnięcia 2000 mg/d).