Tegengaan van schadelijke metabole glucocorticoïde effecten met metformine (Gluco-Met)

Obesitas is een van de ernstigste gezondheidsproblemen in de 21e eeuw (1). Momenteel zijn wereldwijd meer dan 700 miljoen mensen zwaarlijvig en lopen ze een verhoogd risico op morbiditeit en een verminderde levensverwachting tot 10 jaar (1, 2). Energierijk voedsel en een sedentaire levensstijl zijn de drijvende krachten achter de huidige obesitaspandemie (3). Slaaptekort en psychologische stress zijn ook geïdentificeerd als bijdragende factoren (4). Veel van deze factoren activeren de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as, de belangrijkste regulerende route van energiehomeostase. Activering van de HPA-as leidt tot uitscheiding van glucocorticoïden (GC's) uit de bijnieren. GC's regelen energiehomeostase door energiesubstraten te mobiliseren en te herverdelen (5). In een evolutionaire context zijn GC's vooral belangrijk tijdens periodes van stress, vooral wanneer voedsel schaars is. In de huidige omgeving, waar voedsel overvloedig beschikbaar is, kunnen GC's mogelijk schadelijk worden door de energiehomeostase ernstig te verstoren. Daarom heeft de GC-route belangstelling gekregen als een potentieel behandelingsdoel voor het metabool syndroom.

Naast hun essentiële rol in energiehomeostase, zijn glucocorticoïden de meest voorgeschreven immunosuppressiva. GC's worden gebruikt voor zowel acute als chronische aandoeningen in vrijwel alle medische disciplines (6). Het is algemeen bekend dat patiënten die GC-behandeling ondergaan een hoog risico lopen op het ontwikkelen van tal van bijwerkingen. Naast dyslipidemie, arteriële hypertensie en hart- en vaatziekten, ervaart tot 80% van de patiënten gewichtstoename, terwijl ongeveer 40% diabetes ontwikkelt (7). Momenteel bestaan ​​er geen therapieën om een ​​van deze bijwerkingen te voorkomen. De enige beschikbare strategie om door GC veroorzaakte bijwerkingen te voorkomen, is het gebruik van GC te beperken.

Het doel van dit project is om in een klinische studie bij mensen te testen of metformine de nadelige metabolische effecten kan tegengaan die ontstaan ​​na een kortdurende behandeling met glucocorticoïden. Het primaire doel is om te testen hoe metformine metabole bijwerkingen van GC's tegengaat in vergelijking met placebo. Secundaire doelstellingen zijn het opsporen van onderliggende routes in bloed (metabolomics), vetweefsel (genexpressieanalyse) en mitochondria (Cytosensor) met metformine in combinatie met prednison in vergelijking met placebo en prednison.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over studie. Na screening worden proefpersonen gerandomiseerd naar twee gekruiste studieperioden van 7 dagen met een wash-outperiode van 28 dagen:

A) Deelnemers krijgen prednison 30 mg/d p.o. en metformine (beginnend met een dosis van 500 mg/dag en verhoging van de dosis met 500 mg om de dag totdat 2000 mg/dag is bereikt).

B) Deelnemers krijgen prednison 30 mg/d p.o. en placebo p.o. (beginnend met een dosis van 500 mg/dag en verhoging van de dosis met 500 mg om de dag totdat 2000 mg/dag is bereikt).