Modvirker skadelige metaboliske glukokortikoideffekter med metformin (Gluco-Met)

Fedme er et af de alvorligste sundhedsproblemer i det 21. århundrede (1). I øjeblikket er mere end 700 millioner mennesker over hele verden overvægtige og står over for en øget risiko for sygelighed og en reduceret forventet levetid på op til 10 år (1, 2). Højenergi mad og en stillesiddende livsstil driver den nuværende fedmepandemi (3). Søvnmangel og psykisk stress er også blevet identificeret som medvirkende faktorer (4). Mange af disse faktorer aktiverer hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA), den vigtigste regulatoriske vej for energihomeostase. Aktivering af HPA-aksen fører til sekretion af glukokortikoider (GC'er) fra binyrerne. GC'er kontrollerer energihomeostase ved at mobilisere og omfordele energisubstrater (5). I en evolutionær sammenhæng er GC'er særligt vigtige i perioder med stress, især når der er mangel på mad. I dagens miljø, hvor mad er rigeligt tilgængeligt, kan GC'er potentielt blive skadelige ved alvorligt at forstyrre energihomeostase. Derfor har GC-vejen vundet interesse som et potentielt behandlingsmål for det metaboliske syndrom.

Udover deres væsentlige rolle i energihomeostase er glukokortikoider de mest almindeligt ordinerede immunsuppressive lægemidler. GC'er bruges til akutte såvel som kroniske tilstande i stort set alle medicinske discipliner (6). Det er velkendt, at patienter i GC-behandling har høj risiko for at udvikle adskillige bivirkninger. Udover dyslipidæmi, arteriel hypertension og hjerte-kar-sygdomme oplever op til 80 % af patienterne vægtøgning, mens omkring 40 % udvikler diabetes (7). I øjeblikket findes der ingen terapier til at forhindre nogen af ​​disse bivirkninger. Den eneste tilgængelige strategi til at forhindre GC-inducerede bivirkninger er at begrænse brugen af ​​GC.

Formålet med dette projekt er at teste i et klinisk studie i mennesker, om metformin kan modvirke de skadelige metaboliske effekter udviklet efter en kortvarig glukokortikoidbehandling. Det primære formål er at teste, hvordan metformin modvirker metaboliske bivirkninger af GC'er sammenlignet med placebo. Sekundære mål er at påvise underliggende veje i blod (metabolomics), fedtvæv (genekspressionsanalyse) og mitokondrier (Cytosensor) med metformin i kombination med prednison sammenlignet med placebo og prednison.

Dette er et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret krydsningsstudie. Efter screening vil forsøgspersoner blive randomiseret til to crossover 7-dages undersøgelsesperioder med en udvaskningsperiode på 28 dage:

A) Deltagerne vil modtage prednison 30 mg/d p.o. og metformin (startende med en dosis på 500 mg/d og øgning af dosis med 500 mg hver anden dag, indtil 2000 mg/d er opnået).

B) Deltagerne vil modtage prednison 30 mg/d p.o. og placebo p.o. (startende med en dosis på 500 mg/d og øgning af dosis med 500 mg hver anden dag, indtil 2000 mg/d er opnået).