Neutralizando os efeitos metabólicos deletérios dos glicocorticóides com metformina (Gluco-Met)

A obesidade é um dos problemas de saúde mais graves do século XXI (1). Atualmente, mais de 700 milhões de pessoas em todo o mundo são obesas e enfrentam um risco aumentado de morbidade e uma expectativa de vida reduzida de até 10 anos (1, 2). Alimentos altamente energéticos e um estilo de vida sedentário estão impulsionando a atual pandemia de obesidade (3). A privação do sono e o estresse psicológico também foram identificados como fatores contribuintes (4). Muitos desses fatores ativam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), a principal via reguladora da homeostase energética. A ativação do eixo HPA leva à secreção de glicocorticoides (GCs) pelas glândulas adrenais. Os GCs controlam a homeostase energética mobilizando e redistribuindo substratos energéticos (5). Em um contexto evolutivo, os GCs são particularmente importantes durante períodos de estresse, especialmente quando a comida é escassa. No ambiente de hoje, onde a comida está disponível em abundância, os GCs podem potencialmente se tornar deletérios ao interromper gravemente a homeostase energética. Portanto, a via GC ganhou interesse como um potencial alvo de tratamento para a síndrome metabólica.

Ao lado de seu papel essencial na homeostase energética, os glicocorticóides são as drogas imunossupressoras mais comumente prescritas. Os GCs são usados ​​para condições agudas e crônicas em praticamente todas as disciplinas médicas (6). É bem conhecido que os pacientes em tratamento com GC têm alto risco de desenvolver numerosos efeitos colaterais. Ao lado da dislipidemia, hipertensão arterial e doença cardiovascular, até 80% dos pacientes apresentam ganho de peso, enquanto cerca de 40% desenvolvem diabetes (7). Atualmente, não existem terapias para prevenir qualquer um desses efeitos colaterais. A única estratégia disponível para prevenir efeitos colaterais induzidos por GC é restringir o uso de GC.

O objetivo deste projeto é testar em um estudo clínico em humanos se a metformina pode neutralizar os efeitos metabólicos deletérios desenvolvidos após um tratamento de curto prazo com glicocorticoides. O objetivo principal é testar como a metformina neutraliza os efeitos colaterais metabólicos dos GCs em comparação com o placebo. Os objetivos secundários são detectar vias subjacentes no sangue (metabolômica), tecido adiposo (análise de expressão gênica) e mitocôndrias (Cytosensor) com metformina em combinação com prednisona em comparação com placebo e prednisona.

Este é um estudo cruzado duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Após a triagem, os indivíduos serão randomizados para dois períodos de estudo cruzados de 7 dias com um período de washout de 28 dias:

A) Os participantes receberão prednisona 30 mg/d p.o. e metformina (começando com uma dose de 500 mg/d e aumentando a dose em 500 mg em dias alternados até atingir 2.000 mg/d).

B) Os participantes receberão prednisona 30 mg/d p.o. e placebo p.o. (começando com uma dose de 500 mg/d e aumentando a dose em 500 mg em dias alternados até atingir 2.000 mg/d).