Utvärdering av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner mellan hormonella preventivmedel och doravirininnehållande ART bland kvinnor som lever med hiv i Sydafrika (EPIC)

Medan DOR-innehållande ART har utvärderats i två stora kliniska prövningar, var endast 16-17% av studiedeltagarna kvinnor och endast 6-10% av dem var afrikaner. I en epidemi, där majoriteten av könen som drabbas av sjukdomen är kvinnor i reproduktiv ålder som bor i Afrika, är det absolut nödvändigt att genomföra en studie som utvärderar reproduktiva hälsoresultat bland och specifika för afrikanska kvinnor. För att ytterligare understryka problemet är ett anmärkningsvärt datagap för DOR avseende DDI med de vanligaste ledande hormonella preventivmedlen.

Vår avsikt är att studera potentiella DDIs mellan DOR och de vanligaste preventivmetoderna som används av WLHIV i ett afrikanskt sammanhang, vilket generellt inkluderar korta (t.ex. OCPs/COCs), mellanliggande (t.ex. injicerbara) eller långverkande (t.ex. implantat) eller spiral) metoder. Eftersom läkemedelstillverkaren av DOR redan har genomfört den branschstandardiserade PK-studien med DOR och en COC-produkt, innehållande etinylestradiol och levonorgestrel, som inte visade någon dubbelriktad DDI, har utredarna valt att utesluta denna metod från den aktuella studien. Sålunda fokuserar den aktuella EPIC-studien på medel- och långtidsverkande preventivmetoder, som har andra PK-profiler än dagligt administrerade orala läkemedel och kan vara mer mottagliga för potentiella DDI med DOR.

Deltagare som är intresserade av att själv välja och initiera en av de listade preventivmetoderna i studien kommer att rekryteras för screening och behörighetsbedömningar. Om kvalificerad och inskriven kommer det att finnas en 6-veckors inledningsperiod med daglig användning av oral DOR-innehållande ART följt av val av preventivmetod. Studieuppföljning kommer att äga rum varannan till var fjärde vecka, åtminstone under ytterligare 12 eller 24 veckor för totalt 18 eller 30 veckors uppföljning beroende på vald preventivmetod.

Utredarna kommer också att registrera en dolutegravir (DTG) + IM DMPA-grupp, som kommer att följas i 12 veckor, som jämförelsegruppen för DOR + IM DMPA-gruppen.

Jämförelsegruppen för DOR + ETG-implantatgruppen kommer att vara en historisk kontrollgrupp från en liknande PK-studie kallad PARVI (PK-studie av ARVs och implantat i Kenya) som för närvarande genomförs av Dr. Patel och kollegor i Kenya.

De fem studiegrupperna sammanfattas nedan i tabell 1.

Tabell 1: Studiegrupper efter ART-regim och val av preventivmetod

Gruppnummer N ART-regim och preventivmetod Grupp 1 21 DOR-innehållande ART + initierande ETG-implantat Grupp 2 21 DOR-innehållande ART + initierande IM DMPA Grupp 3 21 DOR-innehållande ART + initierande SC MPA Grupp 4 21 DOR-innehållande ART + initierande icke-hormonell IUD Grupp 5 21 DTG-innehållande ART + initierande IM DMPA

De primära målen är att utvärdera eventuella samband mellan doravirin (DOR), ett nyare antiretroviralt medel för behandling av HIV, exponering och användning av hormonella preventivmedel i de fyra grupperna DOR + 1) etonogestrelimplantat (ETG), 2) intramuskulärt depomedroxiprogesteron acetat (IM DMPA), 3) subkutant medroxiprogesteronacetat (SC MPA), eller 4) icke-hormonella IUD-användare genom att generera medelhormonkoncentrationer efter 12 veckor för IM och SC DMPA eller 24 veckor för ETG-implantat och IUD-grupper; även för att utvärdera eventuella dubbelriktade samband mellan exponering för hormonella preventivmedel och DOR-användning genom att generera medel DOR-koncentration efter 24 timmar.

De första hypoteserna är: de genomsnittliga implantathormonkoncentrationerna för DOR + ETG-implantat 24 veckor efter implantatplacering kommer att vara liknande (dvs. geometriskt medelförhållande [GMR] inom 0,80 och 1,25) till de genomsnittliga implantathormonkoncentrationerna för DTG + ETG-implantat (historiska kontroller från Dr. Patels aktuella PARVI-studie i en liknande population i Kenya). De genomsnittliga MPA-koncentrationerna för DOR + IM DMPA eller SC MPA 12 veckor efter DMPA/MPA-administrering kommer att vara liknande (dvs. GMR inom 0,8 och 1,25) till medel-DMPA-koncentrationerna för DTG + DMPA (samtida studiegrupp). De genomsnittliga C24 timmarna av DOR i ETG-implantat- och MPA-grupperna kommer också att likna den icke-hormonella preventivmetoden (dvs den icke-hormonella spiralen).

De sekundära målen är att mäta DOR-innehållande ARTs effekt, via HIV-virusmängd <40 kopior/ml, 12-24 veckor efter insättande av preventivmedel bland kvinnor i fertil ålder som använder hormonella och icke-hormonella preventivmedel.

Den andra hypotesen är att andelen kvinnor som undertryckts (definierad som HIV-virusmängd <40 kopior/ml) 16-30 veckor efter DOR-innehållande ART-start kommer att likna en samtidig eller historisk jämförelse av andelen kvinnor som undertryckts med icke- DOR som innehåller ART från samma studiepopulation/prov.

De explorativa målen är att kvalitativt utforska beslutsfattande kring ART och preventivmedel, studera erfarenheter av ART-byte och användning av preventivmetoden, inklusive självadministration av SC MPA, och att beskriva självrapporterade erfarenheter av sociala skador och sociala fördelar relaterat till studiedeltagande. Dessutom kommer säkerheten inklusive biverkningar, tillfredsställelse och fortsättningsfrekvens för både den hormonella preventivmetoden och ART att bedömas.

Den tredje hypotesen är att säkerheten, tillfredsställelsen och fortsättningsgraden för de olika preventivmetoderna kommer att likna varandra 12-24 veckor efter att preventivmedel påbörjats. Utredarna kommer att få intressanta insikter i kvinnors beslutsfattande kring ART och alternativ för preventivmedel och är unikt positionerade för att beskriva erfarenheter av självadministration av SC MPA.