Bewertung der pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen hormonellen Kontrazeptiva und Doravirin-haltiger ART bei Frauen, die mit HIV in Südafrika leben (EPIC)

Während DOR-haltige ART in zwei großen klinischen Studien evaluiert wurde, waren nur 16-17 % der Studienteilnehmer Frauen und nur 6-10 % von ihnen Afrikaner. Bei einer Epidemie, bei der die geschlechtsspezifische Mehrheit der von der Krankheit betroffenen Frauen in Afrika im gebärfähigen Alter sind, ist es unerlässlich, eine Studie durchzuführen, die die Auswirkungen auf die reproduktive Gesundheit bei und speziell für afrikanische Frauen bewertet. Eine weitere Unterstreichung des Problems ist eine bemerkenswerte Datenlücke für DOR in Bezug auf DDIs mit den häufigsten führenden hormonellen Kontrazeptiva.

Unsere Absicht ist es, potenzielle DDIs zwischen DOR und den häufigsten Verhütungsmethoden zu untersuchen, die von WLHIV in einem afrikanischen Kontext verwendet werden, die im Allgemeinen kurz (z. B. OCPs/COCs), mittel (z. B. injizierbare) oder lang wirkende (z. B. Implantate) umfassen oder Spiralen) Methoden. Da der Arzneimittelhersteller von DOR bereits die branchenübliche PK-Studie mit DOR und einem COC-Produkt durchgeführt hat, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält und kein bidirektionales DDI zeigte, haben die Prüfärzte beschlossen, diese Methode aus der aktuellen Studie auszuschließen. Daher konzentriert sich die aktuelle EPIC-Studie auf mittel- und langwirksame Verhütungsmethoden, die andere PK-Profile als täglich verabreichte orale Arzneimittel aufweisen und möglicherweise anfälliger für potenzielle DDIs mit DOR sind.

Teilnehmer, die an der Selbstauswahl und Initiierung einer der aufgeführten Verhütungsmethoden der Studie interessiert sind, werden für Screening- und Eignungsbewertungen rekrutiert. Wenn Sie berechtigt und eingeschrieben sind, gibt es eine 6-wöchige Einführungsphase mit täglicher Anwendung von oralem DOR-haltigem ART, gefolgt von der Einleitung einer Verhütungsmethode ihrer Wahl. Die Nachsorge der Studie findet mindestens alle 2-4 Wochen für weitere 12 oder 24 Wochen statt, was je nach gewählter Verhütungsmethode insgesamt 18 oder 30 Wochen Nachbeobachtung ergibt.

Die Prüfärzte werden auch eine Dolutegravir (DTG) + IM DMPA-Gruppe einschreiben, die 12 Wochen lang als Vergleichsgruppe für die DOR + IM DMPA-Gruppe beobachtet wird.

Die Vergleichsgruppe für die DOR + ETG-Implantatgruppe wird eine historische Kontrollgruppe aus einer ähnlichen PK-Studie namens PARVI (PK-Studie zu ARVs und Implantaten in Kenia) sein, die derzeit von Dr. Patel und Kollegen in Kenia durchgeführt wird.

Die fünf Studiengruppen sind unten in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Studiengruppen nach ART-Schema und Wahl der Verhütungsmethode

Gruppennummer N ART-Schema und Verhütungsmethode Gruppe 1 21 DOR-enthaltende ART + initiierende ETG-Implantation Gruppe 2 21 DOR-enthaltende ART + initiierende IM DMPA Gruppe 3 21 DOR-enthaltende ART + initiierende SC MPA Gruppe 4 21 DOR-enthaltende ART + initiierend nicht-hormonelles IUP Gruppe 5 21 DTG-enthaltende ART + initiierendes IM DMPA

Die Co-primären Ziele sind die Bewertung jeglicher Zusammenhänge zwischen Doravirin (DOR), einem neueren antiretroviralen Wirkstoff zur Behandlung von HIV, der Exposition und der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in den vier Gruppen DOR + 1) Etonogestrel-Implantat (ETG), 2) intramuskuläres Depomedroxyprogesteron Acetat (IM DMPA), 3) subkutanes Medroxyprogesteronacetat (SC MPA) oder 4) nicht-hormonelle IUP-Anwender durch Generierung mittlerer Hormonkonzentrationen nach 12 Wochen für IM und SC DMPA oder 24 Wochen für ETG-Implantate und IUP-Gruppen; auch um alle bidirektionalen Assoziationen zwischen der Exposition gegenüber hormonellen Kontrazeptiva und der Anwendung von DOR zu bewerten, indem die mittlere DOR-Konzentration nach 24 Stunden gebildet wird.

Die ersten Hypothesen lauten: Die mittleren Implantathormonkonzentrationen für das DOR + ETG-Implantat werden 24 Wochen nach der Implantatinsertion ähnlich sein (d. h. geometrisches Mittelverhältnis [GMR] zwischen 0,80 und 1,25) zu den mittleren Implantathormonkonzentrationen für DTG + ETG-Implantat (historische Kontrollen aus Dr. Patels aktueller PARVI-Studie in einer ähnlichen Population in Kenia). Die mittleren MPA-Konzentrationen für DOR + IM DMPA oder SC MPA 12 Wochen nach der DMPA/MPA-Verabreichung sind ähnlich (d. h. GMR innerhalb von 0,8 und 1,25) zu den mittleren DMPA-Konzentrationen für DTG + DMPA (gleichzeitige Studiengruppe). Auch die mittlere C24-Stunden-DOR in den ETG-Implantat- und MPA-Gruppen ist ähnlich der Gruppe mit nicht-hormoneller Verhütungsmethode (d. h. dem nicht-hormonellen IUP).

Die sekundären Ziele sind die Messung der Wirksamkeit von DOR-haltiger ART anhand der HIV-Viruslast < 40 Kopien/ml 12 bis 24 Wochen nach Beginn der Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle und nicht-hormonelle Kontrazeptiva verwenden.

Die zweite Hypothese ist, dass der Anteil der supprimierten Frauen (definiert als HIV-Viruslast < 40 Kopien/ml) 16-30 Wochen nach Beginn einer DOR-haltigen ART ähnlich ist wie ein gleichzeitiger oder historischer Vergleich des Anteils der Frauen, die mit nicht DOR mit ART aus derselben Studienpopulation/Probe.

Die explorativen Ziele bestehen darin, die Entscheidungsfindung rund um ART und Verhütungsmöglichkeiten qualitativ zu untersuchen, Erfahrungen mit dem ART-Wechsel und der Verwendung der Verhütungsmethode, einschließlich der Selbstverabreichung von SC MPA, zu untersuchen und selbstberichtete Erfahrungen mit sozialen Schäden und sozialen Vorteilen zu beschreiben im Zusammenhang mit der Studienteilnahme. Außerdem werden die Sicherheit, einschließlich Nebenwirkungen, Zufriedenheit und Fortführungsraten sowohl der hormonellen Verhütungsmethode als auch der ART bewertet.

Die dritte Hypothese ist, dass die Sicherheit, Zufriedenheit und Fortsetzungsraten der verschiedenen Verhütungsmethoden 12-24 Wochen nach Beginn der Empfängnisverhütung ähnlich sind. Die Forscher werden interessante Einblicke in die Entscheidungsfindung von Frauen im Zusammenhang mit ART und Optionen für Verhütungsmethoden gewinnen und sind in der einzigartigen Position, Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von SC MPA zu beschreiben.