Valutazione delle interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco tra contraccettivi ormonali e ART contenente doravirina tra le donne affette da HIV in Sudafrica (EPIC)

Sebbene l'ART contenente DOR sia stata valutata in due ampi studi clinici, solo il 16-17% dei partecipanti allo studio erano donne e solo il 6-10% di loro erano africani. In un'epidemia, in cui la maggioranza di genere colpita dalla malattia è costituita da donne in età riproduttiva che vivono in Africa, è imperativo condurre uno studio che valuti i risultati della salute riproduttiva tra e specifici per le donne africane. Un'ulteriore sottolineatura del problema è una notevole lacuna di dati per DOR per quanto riguarda i DDI con i principali contraccettivi ormonali più comuni.

La nostra intenzione è studiare i potenziali DDI tra DOR e i metodi contraccettivi più comuni utilizzati da WLHIV in un contesto africano, che generalmente includono breve (ad esempio, OCP/COC), intermedio (ad esempio, iniettabili) o lunga durata d'azione (ad esempio, impianti o IUD). Poiché il produttore del farmaco DOR ha già condotto lo studio farmacocinetico standard del settore con DOR e un prodotto COC, contenente etinilestradiolo e levonorgestrel, che non ha dimostrato alcun DDI bidirezionale, i ricercatori hanno scelto di escludere questo metodo dallo studio attuale. Pertanto, l'attuale studio EPIC si concentra sui metodi contraccettivi ad azione intermedia e lunga, che hanno profili farmacocinetici diversi rispetto ai farmaci orali somministrati giornalmente e possono essere più suscettibili a potenziali DDI con DOR.

I partecipanti che sono interessati all'autoselezione e all'avvio di uno dei metodi contraccettivi dello studio elencati saranno reclutati per lo screening e le valutazioni di ammissibilità. Se idoneo e iscritto, ci sarà un periodo iniziale di 6 settimane con l'uso quotidiano di ART orale contenente DOR seguito dall'inizio del metodo contraccettivo di loro scelta. Il follow-up dello studio avverrà ogni 2-4 settimane, come minimo, per ulteriori 12 o 24 settimane per un totale di 18 o 30 settimane di follow-up a seconda del metodo contraccettivo scelto.

Gli investigatori arruoleranno anche un gruppo dolutegravir (DTG) + IM DMPA, che sarà seguito per 12 settimane, come gruppo di confronto per il gruppo DOR + IM DMPA.

Il gruppo di confronto per il gruppo di impianti DOR + ETG sarà un gruppo di controllo storico di uno studio PK simile chiamato PARVI (studio PK di ARV e impianti in Kenya) che è attualmente condotto dal Dr. Patel e colleghi in Kenya.

I cinque gruppi di studio sono riassunti di seguito nella Tabella 1.

Tabella 1: Gruppi di studio per regime ART e scelta del metodo contraccettivo

Numero di gruppo N Regime ART e metodo contraccettivo Gruppo 1 21 ART contenente DOR + impianto ETG iniziale Gruppo 2 21 ART contenente DOR + IM DMPA iniziale Gruppo 3 21 ART contenente DOR + SC MPA iniziale Gruppo 4 21 ART contenente DOR + iniziale IUD non ormonale Gruppo 5 21 ART contenente DTG + IM iniziale DMPA

Gli obiettivi co-primari sono valutare eventuali associazioni tra doravirina (DOR), un nuovo agente antiretrovirale per il trattamento dell'HIV, l'esposizione e l'uso di contraccettivi ormonali nei quattro gruppi di DOR + 1) impianto di etonogestrel (ETG), 2) depomedrossiprogesterone intramuscolare acetato (IM DMPA), 3) medrossiprogesterone acetato sottocutaneo (SC MPA) o 4) utilizzatori di IUD non ormonali generando concentrazioni ormonali medie a 12 settimane per IM e SC DMPA o 24 settimane per impianti ETG e gruppi IUD; anche per valutare eventuali associazioni bidirezionali tra l'esposizione a contraccettivi ormonali e l'uso di DOR generando la concentrazione media di DOR a 24 ore.

Le prime ipotesi sono: le concentrazioni medie dell'ormone dell'impianto per l'impianto DOR + ETG a 24 settimane dopo il posizionamento dell'impianto saranno simili (es. rapporto della media geometrica [GMR] compreso tra 0,80 e 1,25) rispetto alle concentrazioni medie dell'ormone dell'impianto per l'impianto DTG + ETG (controlli storici dall'attuale studio PARVI del Dr. Patel in una popolazione simile in Kenya). Le concentrazioni medie di MPA per DOR + IM DMPA o SC MPA a 12 settimane dopo la somministrazione di DMPA/MPA saranno simili (es. GMR compreso tra 0,8 e 1,25) alle concentrazioni medie di DMPA per DTG + DMPA (gruppo di studio contemporaneo). Inoltre, la media C24 ore di DOR nei gruppi con impianto ETG e MPA sarà simile al gruppo con metodo contraccettivo non ormonale (cioè IUD non ormonale).

Gli obiettivi secondari sono misurare l'efficacia dell'ART contenente DOR, tramite carica virale HIV <40 copie/mL, a 12-24 settimane dopo l'inizio della contraccezione tra le donne in età riproduttiva che usano contraccettivi ormonali e non ormonali.

La seconda ipotesi è che la proporzione di donne soppresse (definite come carica virale HIV <40 copie/mL) a 16-30 settimane dopo l'inizio della ART contenente DOR sarà simile a un confronto contemporaneo o storico della percentuale di donne soppresse con non- DOR contenente ART dalla stessa popolazione/campione dello studio.

Gli obiettivi esplorativi sono di esplorare qualitativamente il processo decisionale relativo all'ART e alle opzioni contraccettive, studiare le esperienze di passaggio all'ART e l'uso del metodo contraccettivo, inclusa l'autosomministrazione di SC MPA, e descrivere le esperienze auto-riferite di danni sociali e benefici sociali legati alla partecipazione allo studio. Inoltre, saranno valutati la sicurezza, inclusi gli effetti collaterali, la soddisfazione e i tassi di continuazione sia del metodo contraccettivo ormonale che dell'ART.

La terza ipotesi è che i tassi di sicurezza, soddisfazione e continuazione dei vari metodi contraccettivi saranno simili tra loro a 12-24 settimane dopo l'inizio della contraccezione. Gli investigatori acquisiranno informazioni interessanti sul processo decisionale delle donne in merito all'ART e alle opzioni del metodo contraccettivo e sono in una posizione unica per descrivere le esperienze di autosomministrazione di SC MPA.