Daunorubicin eller Idarubicin med Cytarabin Plus Quizartinib vs Physician's Choice vid nyligen diagnostiserad FLT3-ITD+ AML (Q-SOC)

Inklusionskriterier

• Diagnos av obehandlad akut myeloid leukemi (AML) enligt WHO 2016 definition
• Positiv för FLT3-ITD (definierad som ett förhållande mellan mutant- och vildtypsalleler på minst 0,05; mätt inom 4 veckor före randomisering)
• Ingen tidigare kemoterapi för leukemi förutom hydroxiurea för att kontrollera hyperleukocytos före randomisering (≤7 dagar) *
• Ålder ≥18 år, ingen övre åldersgräns
• ECOG PS ≤2. (Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus)
• Adekvat njurfunktion definierad som kreatininclearance >50 ml/min (beräknat med standardmetoden för den lokala institutionen)
• Anses vara berättigad att få intensiv kemoterapi enligt utredarens bedömning
• Inga kontraindikationer för behandling med FLT3-hämmare
• Inga allvarliga organfunktionsavvikelser
• Ingår inte i andra förstahandsförsök
• Icke-gravida och icke ammande kvinnor
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 48 timmar före randomisering. ("Kvinnor i fertil ålder" definieras som en sexuellt aktiv mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller som har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
• WOCBP måste gå med på att undvika att bli gravid under behandling: WOCBP måste antingen förbinda sig till fortsatt avhållsamhet från heterosexuella samlag eller börja och följa en acceptabel metod för preventivmedel (spiral, tubal ligering eller partners vasektomi) under studien och 6 månader efter avslutad studie/behandling.**
• Män måste använda latexkondom under all sexuell kontakt med WOCBP, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi och måste gå med på att undvika att bli far till ett barn under studien och 6 månader efter avslutad studie/behandling
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke
• Patientens förmåga att förstå karaktären och konsekvenserna av den kliniska prövningen

• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer

  • I det fall hyperleukocytos inte är kontrollerbar med hydroxiurea, behandling med t.ex. cytarabin bör diskuteras i Tyskland med huvudutredaren och i Spanien med PETHEMA-prövningskontoret eller för patienter i båda länderna med den medicinska samordnaren.

    • En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi efter utredarens bedömning.

Exklusions kriterier

• AML med PML-RARA eller BCR-ABL1
• Patienter med känd leukemi i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) (bedömd kliniskt).
• Isolerad extramedullär manifestation av AML
• Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen i mer än ett år och av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall inom ett år.

• Tidigare behandling för AML, med undantag för följande ersättningar:

  • Leukaferes;
  • Behandling för hyperleukocytos med hydroxiurea;
  • Kranial strålbehandling för leukostas i centrala nervsystemet (CNS);
  • Profylaktisk intratekal kemoterapi;
  • Tillväxtfaktor/cytokinstöd;

• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

  • Historik av hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 % med ekokardiogram (ECHO)
  • Anamnes med okontrollerad angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 12 månader före screening
  • Historik med andra (Mobitz II) eller tredje gradens hjärtblock eller någon hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Otillräcklig leverfunktion vid screening: ALAT och ASAT ≥2,5 x ULN), totalt bilirubin ≥1,5 x ULN; Alkaliskt fosfatas ≥2,5 x ULN. Känd levercirros eller historia av sinusoidalt obstruktionssyndrom (SOS)
• Känd positivitet för HIV, aktiv HBV, HCV eller hepatit A-infektion (aktiv hepatit HBV definierad av HBsAg positivitet, aktiv HCV definierad av positiv virusbelastning)
• Okontrollerad aktiv infektion
• Bevis eller historia av svår icke-leukemiassocierad blödningsdiates eller koagulopati
• Något av följande pågående eller närvarande under de senaste 6 månaderna: medfödd långt QT-syndrom, Torsades de Pointes, arytmier (inklusive ihållande ventrikulär takyarytmi), höger eller vänster grenblock och bifascikulärt block, instabil angina, kranskärls/perifer artär bypass cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli; samt bradykardi definierad som <50 slag per minut
• QTc-intervall vid screening >450 msek med Fredericia-korrigering (QTcF).
• Patienter som är kända för att vara motståndskraftiga mot blodplättstransfusioner eller förpackade röda blodkroppar enligt institutionella riktlinjer, eller som är kända för att vägra eller som sannolikt kommer att vägra blodproduktstöd.
• Allvarlig neurologisk eller psykiatrisk störning som stör förmågan att ge informerat samtycke
• Känt eller misstänkt aktivt alkohol- eller drogmissbruk
• Ej samtycke till registrering, lagring och bearbetning av de enskilda sjukdomsegenskaperna och förloppet samt informera husläkare om studiedeltagande.
• Graviditet och amning
• Historik med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något hjälpämne som finns i den farmaceutiska formen av prövningsläkemedlet
• Tidigare behandling med quizartinib