Daunorubicin oder Idarubicin mit Cytarabin plus Quizartinib vs. Wahl des Arztes bei neu diagnostizierter FLT3-ITD+ AML (Q-SOC)

Einschlusskriterien

• Diagnose der unbehandelten akuten myeloischen Leukämie (AML) nach der Definition der WHO 2016
• Positiv für FLT3-ITD (definiert als Verhältnis von Mutanten- zu Wildtyp-Allelen von mindestens 0,05; gemessen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung)
• Keine vorherige Chemotherapie gegen Leukämie, außer Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Hyperleukozytose vor der Randomisierung (≤7 Tage) *
• Alter ≥18 Jahre, keine Altersobergrenze
• ECOG-PS ≤2. (Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group)
• Angemessene Nierenfunktion definiert als Kreatinin-Clearance >50 ml/min (berechnet nach der Standardmethode der örtlichen Institution)
• Wird nach Beurteilung des Prüfarztes als geeignet angesehen, eine intensive Chemotherapie zu erhalten
• Keine Kontraindikationen für eine FLT3-Inhibitor-Therapie
• Keine schweren Organfunktionsstörungen
• Nicht in andere Erstlinienstudien eingeschlossen
• Nicht schwangere und nicht stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml haben. ("Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als eine sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).
• WOCBP muss zustimmen, während der Therapie eine Schwangerschaft zu vermeiden: WOCBP muss sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (IUP, Tubenligatur oder Vasektomie des Partners) während der Studie und 6 Monate nach dem Ende zu beginnen und einzuhalten Studie/Behandlung.**
• Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit WOCBP ein Latexkondom verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich bereit erklären, während der Studie und 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung kein Kind zu zeugen
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Fähigkeit des Patienten, Charakter und Folgen der klinischen Studie zu verstehen

• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

  • Falls die Hyperleukozytose mit Hydroxyharnstoff nicht kontrollierbar ist, kann eine Behandlung mit z.B. Cytarabin sollte in Deutschland mit dem Hauptprüfer und in Spanien mit dem PETHEMA-Studienbüro oder für Patienten beider Länder mit dem medizinischen Koordinator besprochen werden.

    • Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann nach Ermessen des Prüfarztes verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden.

Ausschlusskriterien

• AML mit PML-RARA oder BCR-ABL1
• Patienten mit bekannter aktiver Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) (klinisch beurteilt).
• Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
• Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung außer hellem Hautkrebs. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie für mehr als ein Jahr abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall innerhalb eines Jahres einschätzt.

• Vorbehandlung wegen AML, mit Ausnahme der folgenden Zulagen:

  • Leukapherese;
  • Behandlung von Hyperleukozytose mit Hydroxyharnstoff;
  • Kraniale Strahlentherapie für die Leukostase des Zentralnervensystems (ZNS);
  • Prophylaktische intrathekale Chemotherapie;
  • Unterstützung von Wachstumsfaktoren/Zytokinen;

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % im Echokardiogramm (ECHO)
  • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Unzureichende Leberfunktion beim Screening: ALT und AST ≥2,5 x ULN), Gesamtbilirubin ≥1,5 x ULN; Alkalische Phosphatase ≥2,5 x ULN. Bekannte Leberzirrhose oder sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) in der Vorgeschichte
• Bekannte Positivität für eine HIV-, aktive HBV-, HCV- oder Hepatitis-A-Infektion (aktive Hepatitis HBV definiert durch HBsAg-Positivität, aktives HCV definiert durch positive Viruslast)
• Unkontrollierte aktive Infektion
• Nachweis oder Anamnese einer schweren, nicht mit Leukämie assoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Eine der folgenden Beschwerden, die in den letzten 6 Monaten anhielt oder vorhanden war: angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsades de Pointes, Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie), Rechts- oder Linksschenkelblock und bifaszikulärer Block, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation , zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie; sowie Bradykardie, definiert als <50 bpm
• QTc-Intervall beim Screening > 450 ms unter Verwendung der Fredericia-Korrektur (QTcF).
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gemäß den institutionellen Richtlinien auf Transfusionen von Blutplättchen oder Erythrozytenkonzentraten refraktär sind, oder von denen bekannt ist, dass sie die Unterstützung durch Blutprodukte ablehnen oder wahrscheinlich ablehnen werden.
• Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die Fähigkeit zur Einverständniserklärung beeinträchtigt
• Bekannter oder vermuteter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Keine Einwilligung zur Erfassung, Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitsmerkmale und -verläufe sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme.
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder einem in der Darreichungsform des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff
• Vorbehandlung mit Quizartinib