Daunorubicin nebo idarubicin s cytarabinem plus Quizartinib vs. volba lékaře u nově diagnostikované FLT3-ITD+ AML (Q-SOC)

Kritéria pro zařazení

• Diagnostika neléčené akutní myeloidní leukémie (AML) podle definice WHO 2016
• Pozitivní na FLT3-ITD (definováno jako poměr mutovaných a alel divokého typu alespoň 0,05; měřeno během 4 týdnů před randomizací)
• Žádná předchozí chemoterapie pro leukémii kromě hydroxyurey ke kontrole hyperleukocytózy před randomizací (≤7 dní) *
• Věk ≥18 let, horní věková hranice není stanovena
• ECOG PS ≤2. (Výkonnostní skupina Eastern Cooperative Oncology Group)
• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu >50 ml/min (vypočteno pomocí standardní metody místní instituce)
• Podle úsudku zkoušejícího považován za způsobilý pro intenzivní chemoterapii
• Žádné kontraindikace pro léčbu inhibitory FLT3
• Žádné závažné abnormality orgánových funkcí
• Není zahrnuto v jiných studiích první linie
• Netěhotné a nekojící ženy
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 48 hodin před randomizací. („Ženy ve fertilním věku“ jsou definovány jako sexuálně aktivní zralá žena, která nepodstoupila hysterektomii nebo která měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
• WOCBP musí souhlasit s tím, že zabrání otěhotnění během terapie: WOCBP se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít a dodržovat jednu přijatelnou metodu antikoncepce (IUD, podvázání vejcovodů nebo partnerská vasektomie) během studie a 6 měsíců po ukončení studium/léčba.**
• Muži musí používat latexový kondom během jakéhokoli sexuálního kontaktu s WOCBP, i když podstoupili úspěšnou vasektomii, a musí souhlasit s tím, že se během studie a 6 měsíců po ukončení studie/léčby vyhýbají otci dítěte.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Schopnost pacienta porozumět charakteru a důsledkům klinické studie

• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy

  • V případě, že hyperleukocytóza není kontrolovatelná hydroxymočovinou, léčba např. cytarabin by měl být projednán v Německu s hlavním zkoušejícím a ve Španělsku s kanceláří pro hodnocení PETHEMA nebo u pacientů z obou zemí s lékařským koordinátorem.

    • Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení

• AML s PML-RARA nebo BCR-ABL1
• Pacienti se známou aktivní leukémií centrálního nervového systému (CNS) (hodnoceno klinicky).
• Izolovaná extramedulární manifestace AML
• Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomová rakovina kůže. Pacienti se nepovažují za pacienty s „aktuálně aktivním“ zhoubným nádorem, pokud dokončili léčbu déle než jeden rok a jejich lékař se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu během jednoho roku.

• Předchozí léčba AML, s výjimkou následujících příplatků:

  • leukaferéza;
  • Léčba hyperleukocytózy pomocí hydroxymočoviny;
  • Kraniální radioterapie pro leukostázu centrálního nervového systému (CNS);
  • Profylaktická intratekální chemoterapie;
  • podpora růstového faktoru/cytokinu;

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza srdečního selhání NYHA třídy 3 nebo 4
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 % podle echokardiogramu (ECHO)
  • Anamnéza nekontrolované anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza srdečního bloku druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně nebo jakékoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Nedostatečná funkce jater při screeningu: ALT a AST ≥ 2,5 x ULN), celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN; Alkalická fosfatáza ≥2,5 x ULN. Známá jaterní cirhóza nebo anamnéza syndromu sinusoidní obstrukce (SOS)
• Známá pozitivita na HIV, aktivní HBV, HCV nebo hepatitidu A (aktivní hepatitida HBV definovaná pozitivitou HBsAg, aktivní HCV definovaná pozitivní virovou zátěží)
• Nekontrolovaná aktivní infekce
• Důkazy nebo anamnéza závažné krvácivé diatézy nebo koagulopatie nesouvisející s leukémií
• Jakýkoli z následujících probíhajících nebo přítomných v předchozích 6 měsících: vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes, arytmie (včetně setrvalé ventrikulární tachyarytmie), blokáda pravého nebo levého raménka a bifascikulární blokáda, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie; stejně jako bradykardie definovaná jako <50 tepů/min
• QTc interval při screeningu >450 ms s použitím korekce Fredericia (QTcF).
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou refrakterní na transfuze krevních destiček nebo erytrocytární transfuze podle institucionálních směrnic, nebo o kterých je známo, že odmítají nebo pravděpodobně odmítnou podporu krevních produktů.
• Těžká neurologická nebo psychiatrická porucha narušující schopnost dát informovaný souhlas
• Známé nebo podezření na aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
• Žádný souhlas s registrací, uchováváním a zpracováním jednotlivých onemocnění-charakteristiky a průběhu, jakož i informování rodinného lékaře o účasti ve studii.
• Těhotenství a kojení
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku
• Předchozí léčba quizartinibem