Daunorubicina o idarubicina con citarabina più quizartinib vs scelta del medico nella leucemia mieloide acuta FLT3-ITD+ di nuova diagnosi (Q-SOC)

Criterio di inclusione

• Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) non trattata secondo la definizione dell'OMS 2016
• Positivo per FLT3-ITD (definito come rapporto tra alleli mutanti e wild-type di almeno 0,05; misurato entro 4 settimane prima della randomizzazione)
• Nessuna precedente chemioterapia per la leucemia eccetto l'idrossiurea per controllare l'iperleucocitosi prima della randomizzazione (≤7 giorni) *
• Età ≥18 anni, nessun limite massimo di età
• PS ECOG ≤2. (Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group)
• Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina >50 mL/min (calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituzione locale)
• Considerato idoneo a ricevere chemioterapia intensiva secondo il giudizio dello sperimentatore
• Nessuna controindicazione per la terapia con inibitori FLT3
• Nessuna grave anomalia della funzione d'organo
• Non incluso in altri studi di prima linea
• Donne non gravide e che non allattano
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 48 ore prima della randomizzazione. ("Donne in età fertile" è definita come una donna matura sessualmente attiva che non ha subito un intervento di isterectomia o che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
• Il WOCBP deve accettare di evitare una gravidanza durante la terapia: il WOCBP deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare e aderire a un metodo di controllo delle nascite accettabile (IUD, legatura delle tube o vasectomia del partner) durante lo studio e 6 mesi dopo la fine del studio/trattamento.**
• Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con WOCBP, anche se hanno subito una vasectomia riuscita e devono accettare di evitare di procreare durante lo studio e 6 mesi dopo la fine dello studio/trattamento
• Consenso informato scritto firmato
• Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze della sperimentazione clinica

• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio

  • Nel caso in cui l'iperleucocitosi non sia controllabile con idrossiurea, il trattamento con ad es. la citarabina dovrebbe essere discussa in Germania con il ricercatore principale e in Spagna con l'ufficio studi PETHEMA o per i pazienti di entrambi i paesi con il coordinatore medico.

    • Un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva a discrezione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione

• AML con PML-RARA o BCR-ABL1
• Pazienti con leucemia attiva nota del sistema nervoso centrale (SNC) (valutata clinicamente).
• Manifestazione extramidollare isolata di AML
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dal cancro della pelle non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per più di un anno e sono considerati dal loro medico a meno del 30% di rischio di recidiva entro un anno.

• Trattamento preventivo per AML, ad eccezione delle seguenti indennità:

  • leucaferesi;
  • Trattamento dell'iperleucocitosi con idrossiurea;
  • Radioterapia cranica per leucostasi del sistema nervoso centrale (SNC);
  • Chemioterapia profilattica intratecale;
  • Supporto fattore di crescita/citochine;

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di insufficienza cardiaca di classe NYHA 3 o 4
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤40% mediante ecocardiogramma (ECHO)
  • - Storia di angina pectoris incontrollata o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti lo screening
  • Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o terzo grado o qualsiasi aritmia cardiaca che richieda terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• Funzionalità epatica inadeguata allo screening: ALT e AST ≥2,5 x ULN), bilirubina totale ≥1,5 x ULN; Fosfatasi alcalina ≥2,5 x ULN. Cirrosi epatica nota o storia di sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS)
• Positività nota per HIV, HBV attivo, HCV o infezione da epatite A (epatite HBV attiva definita da positività HBsAg, HCV attivo definita da carica virale positiva)
• Infezione attiva incontrollata
• Evidenza o anamnesi di grave diatesi emorragica o coagulopatia non associata a leucemia
• Qualsiasi delle seguenti condizioni in atto o presente nei 6 mesi precedenti: sindrome congenita del QT lungo, torsioni di punta, aritmie (incluse tachiaritmie ventricolari sostenute), blocco di branca destra o sinistra e blocco bifascicolare, angina instabile, bypass coronarico/periferico , accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica; così come la bradicardia definita come <50 bpm
• Intervallo QTc allo screening >450 msec utilizzando la correzione di Fredericia (QTcF).
• Pazienti noti per essere refrattari alle trasfusioni di piastrine o di globuli rossi concentrati secondo le linee guida istituzionali, o che notoriamente rifiutano o che potrebbero rifiutare il supporto di emocomponenti.
• Grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare il consenso informato
• Abuso attivo noto o sospetto di alcol o droghe
• Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle caratteristiche e del decorso della singola malattia, nonché per informare il medico di famiglia sulla partecipazione allo studio.
• Gravidanza e allattamento
• Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale
• Precedente trattamento con quizartinib