Daunorrubicina ou Idarubicina com Citarabina Mais Quizartinibe vs Escolha do Médico em FLT3-ITD+ AML Recentemente Diagnosticado (Q-SOC)

Critério de inclusão

• Diagnóstico de leucemia mielóide aguda não tratada (LMA) de acordo com a definição de 2016 da OMS
• Positivo para FLT3-ITD (definido como uma proporção de alelos mutantes para tipo selvagem de pelo menos 0,05; medido dentro de 4 semanas antes da randomização)
• Sem quimioterapia anterior para leucemia, exceto hidroxiureia para controlar a hiperleucocitose antes da randomização (≤7 dias) *
• Idade ≥18 anos, sem limite superior de idade
• PS ECOG ≤2. (status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group)
• Função renal adequada definida como depuração de creatinina >50 mL/min (calculada usando o método padrão da instituição local)
• Considerado elegível para receber quimioterapia intensiva de acordo com o julgamento do investigador
• Sem contra-indicações para terapia com inibidor de FLT3
• Sem anormalidades graves da função do órgão
• Não incluído em outros estudos de primeira linha
• Mulheres não grávidas e não lactantes
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 48 horas antes da randomização. ("Mulheres com potencial para engravidar" é definida como uma mulher madura sexualmente ativa que não foi submetida a uma histerectomia ou que teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
• WOCBP deve concordar em evitar engravidar durante a terapia: WOCBP deve comprometer-se com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou começar e aderir a um método aceitável de controle de natalidade (DIU, laqueadura ou vasectomia do parceiro) durante o estudo e 6 meses após o final do estudo/tratamento.**
• Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com WOCBP, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida e devem concordar em evitar ser pais durante o estudo e 6 meses após o término do estudo/tratamento
• Consentimento informado por escrito assinado
• Capacidade do paciente para entender o caráter e as consequências do ensaio clínico

• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

  • Caso a hiperleucocitose não seja controlável com hidroxiureia, o tratamento com, por ex. citarabina deve ser discutida na Alemanha com o investigador principal e na Espanha com o escritório de estudos da PETHEMA ou para pacientes de ambos os países com o coordenador médico.

    • Um alto nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal, a critério do investigador.

Critério de exclusão

• AML com PML-RARA ou BCR-ABL1
• Pacientes com leucemia ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) (avaliada clinicamente).
• Manifestação extramedular isolada de LMA
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" diferente do câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia por mais de um ano e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída em um ano.

• Tratamento prévio para AML, exceto para os seguintes subsídios:

  • leucaférese;
  • Tratamento para hiperleucocitose com hidroxiureia;
  • Radioterapia craniana para leucostase do sistema nervoso central (SNC);
  • Quimioterapia intratecal profilática;
  • Suporte de fator de crescimento/citocina;

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

  • História de insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da NYHA
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤40% por ecocardiograma (ECO)
  • História de angina pectoris não controlada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à triagem
  • História de bloqueio cardíaco de segundo (Mobitz II) ou terceiro grau ou quaisquer arritmias cardíacas que requeiram terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Função hepática inadequada na triagem: ALT e AST ≥2,5 x LSN), bilirrubina total ≥1,5 x LSN; Fosfatase alcalina ≥2,5 x LSN. Cirrose hepática conhecida ou história de Síndrome de Obstrução Sinusoidal (SOS)
• Positividade conhecida para HIV, HBV ativo, HCV ou infecção por hepatite A (hepatite ativa HBV definida por positividade HBsAg, HCV ativo definida por carga viral positiva)
• Infecção ativa descontrolada
• Evidência ou história de diátese hemorrágica grave não associada a leucemia ou coagulopatia
• Qualquer um dos seguintes em curso ou presente nos últimos 6 meses: síndrome do QT longo congênito, Torsades de Pointes, arritmias (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada), bloqueio de ramo direito ou esquerdo e bloqueio bifascicular, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica , acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática; bem como bradicardia definida como <50 bpms
• Intervalo QTc na triagem >450 ms usando a correção de Fredericia (QTcF).
• Pacientes sabidamente refratários a transfusões de plaquetas ou concentrados de hemácias de acordo com as diretrizes institucionais, ou que recusam ou provavelmente recusarão o suporte de produtos sanguíneos.
• Distúrbio neurológico ou psiquiátrico grave que interfere na capacidade de dar consentimento informado
• Abuso de álcool ou drogas conhecido ou suspeito
• Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características e curso da doença individual, bem como para informar o médico de família sobre a participação no estudo.
• Gravidez e lactação
• História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental
• Tratamento prévio com quizartinib