Definiera endotypen för svår pediatrisk astma (SevAsthma)

Astma är en kronisk sjukdom som drabbar cirka 235 miljoner människor världen över, och antalet ökar. Astma är inte bara ett folkhälsoproblem för utvecklade länder; dess förekomst är också förhöjd i utvecklingsländer. Astma berör alla åldersgrupper, men börjar ofta i barndomen. SA hos barn är sällsynt och drabbar 2-5 % av den astmatiska pediatriska populationen. Barn med SA upplever ofta SA-attacker och har nedsatt livskvalitet. De står för ungefär hälften av kostnaderna för astmasjukvården. Astma har länge ansetts vara en enskild sjukdom men anses nu omfatta olika tillstånd som kännetecknas av samma symtom (väsande andning, hosta, andnöd, tryck över bröstet), varierande grader av luftflödesbegränsning och olika inflammationsmönster. Nyligen genomförda studier har belyst astmas heterogenitet och den potentiella påverkan av olika patogena mekanismer, inklusive luftvägsinflammation, ombyggnad och immun- och metaboliska vägar i en specifik mikrobiell miljö. Det finns dock mycket lite data om den patologiska processen, särskilt hos barn. De flesta data som beskriver olika astma-endotyper hos barn kommer från stora observationella prospektiva kohorter. Även om de är mycket informativa, var dessa studier utformade för att analysera ett litet antal lätt mätbara parametrar, främst lungfunktion och atopi. Komplexiteten i astmapatogenesen underskattades därför och individernas specificiteter beaktades endast delvis. I klinisk praxis kräver barn med SA en endoskopi, med broncho-alveolar lavage fluids (BALF) insamling och bronkialbiopsier för att utesluta en differentialdiagnos och bedöma luftvägsinflammation och ombyggnad. Detta tillvägagångssätt underskattar också andra komponenter i endotyperna och resulterar i "one size fits all"-hantering baserad på höga doser av inhalerade steroider och användning av dyr bioterapi, såsom anti-IgE-terapi. Så även om sjukhusinläggningar och dödligheten för astma minskade fram till början av 2000-talet, har de förblivit stabila under de senaste 10 åren. Det är därför absolut nödvändigt att utveckla nya metoder som inkluderar relevanta parametrar som analyseras i luftvägarna. Detta projekt föreslår en djupgående analys, inte bara av kliniska och funktionella parametrar, utan också av immunceller, metabolomiska föreningar och mikrobiota som finns i luftvägarna hos astmatiska barn.

Det primära syftet med projektet är att i stor utsträckning karakterisera endotyperna hos förskolebarn (0 till 6 år) och barn i skolåldern (6 till 12 år) med SA med hjälp av ett integrerat tillvägagångssätt, som kombinerar en beskrivning av deras fenotyp (astmasymtom, atopi och lungfunktion) i samband med histologiska (luftvägsinflammation och ombyggnad), immun (medfödd och adaptiv immunitet), metabolomik och mikrobiotaanalyser.

Detta mål ska uppnås genom en oövervakad djupgående analys av patienter som behöver bronkial endoskopi, med bronkial alveolar lavage (BAL) och bronkial biopsi, som en del av deras kliniska bedömning. Huvudhypotesen är att komplementariteten mellan dessa tillvägagångssätt kommer att tillåta utredare att avgränsa immun- och metaboliska vägar och mikrobiota som är involverade i barn med SA. De sekundära målen är att: (1) klustera all data som erhållits för att definiera nya patientgrupper och utveckla biomarkörer som sammanfattar de olika klustren; (2) fastställa immun-, metabolom- och mikrobiotaprofilen för dessa barn för att stödja framtida grundläggande forskning som kommer att fokusera på att dissekera nya mekanismer involverade i pediatrisk astma; (3) avgöra om förskolebarn och barn i skolåldern med SA delar gemensamma endotypiska drag; och (4) etablera grunden för den framtida uppföljningen av patienter för att identifiera endotyper som förutsäger astmapersistens under hela barndomen, svårighetsgrad och svar på behandling.