Hepatektomi riskbedömning med funktionell magnetisk resonanstomografi (HEPARIM)

MÅL

(1) För att avgöra om DGE-MRI kan förbättra förutsägelser om leverfunktion efter hepatektomi; (2) Att validera DGE-MRI-baserade mätningar av leverfunktion mot leverfunktionstest av guldstandard; (3a) för att fastställa om preoperativ DGE-MRI kan förbättra förutsägelser av postoperativ PHLF; (3b) att utveckla en multiparametrisk prediktionsmodell för 90-dagars postoperativa resultat som kombinerar MRT, klinisk kemi och patienthistoria; (3c) Att bestämma sambandet mellan volymetrisk och funktionell levertillväxt efter portalvenembolisering.

REKRYTERING

Patienter som övervägs för större leverresektion kommer att identifieras vid mötet med Hepatobiliary multidisciplinary team (MDT) på St James University Hospital Leeds och kontaktas per telefon. Patienterna kommer att ha minst 3 dagar på sig att överväga denna information, och efter det kommer de att kontaktas av medlemmen i deras kliniska vårdteam för att schemalägga baslinjebesöket. Formella skriftliga medgivande kommer att erhållas på dagen för besöket. Om de inte samtycker till deltagande, kommer endast MR-undersökningarna att samlas in och lagras i deras journaler.

BASELINE BESÖK

En första datauppsättning kommer att fångas in med patientens medicinska historia och aktuella undersökningar. Detta kommer att erhållas genom en kombination av patientintervju, granskning av pappersanteckningar och granskning av patientens elektroniska journal. Ett formulär för MRT-säkerhetsscreening kommer att administreras. Om en kontraindikation för MRT hittas vid denna tidpunkt, kommer besöket att ställas in och patienten kommer att uteslutas från studien. Ett ICG-säkerhetsformulär kommer att användas för att utesluta patienter med kontraindikationer för ICG-användning. Patienter som uteslutits från ICG-testning vid denna tidpunkt kommer inte att uteslutas från studien eftersom andra mätningar av leverfunktionen fortfarande kommer att finnas tillgängliga för analys av tertiära utfall.

Patienterna kommer att kanyleras och ICG kommer att administreras intravenöst som en bolusdos på 0,5 mg/kg genom kanylen. ICG kommer att rekonstitueras med 5 ml vatten för injektion för varje 25 mg ICG, vilket leder till en utspädning av 5 mg ICG per 1 ml. Seriella perkutana ICG-mätningar kommer sedan att göras med en ICG-clearancemätare med en fingerklämma (LiMON; Maquet, Tyskland). Patienterna kommer att ligga i ryggläge och kalibrering kommer att utföras innan testet startar.

För att härleda absoluta ICG-koncentrationer kommer två separata blodprover på 2,5 ml vardera att tas, båda efter ICG-injektion (preoperativ). Proverna kommer att bearbetas och lagras i en dedikerad anläggning i Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) och analyseras som en batch i slutet av studien. De återstående proverna kommer att lagras i maximalt 5 år för att mäta metabolomikdata för sekundär forskning. Efter 5 år kommer alla kvarvarande prover att förstöras enligt standard LICAMM-procedur för bortskaffande av prov.

MRT kommer att utföras direkt efter ICG-mätning i 3 T MRT av radiografer på avdelningen. Skanningen kommer att pågå i max 1,5 timmar och kommer att innefatta injektion av en standarddos av MRT-kontrastmedlet Gadoxetate (Primovist, Bayer AG). Samma kanyl kommer att användas för att administrera MRT-kontrasten som för ICG-testet. Andra skanningar som kommer att tas under samma session inkluderar T1- och T2-viktad anatomisk avbildning, T2*-kartläggning, T1-kartläggning, protondensitetsfettfraktion.

OPERATION OCH UPPFÖLJNING

Efter baslinjebesöket kommer vissa patienter att kräva omdiskussion i MDT och alla patienter kommer att besöka en preoperativ klinik. En del av patienterna kommer inte att gå vidare till operation på grund av läkarens eller patientens val; dessa patienter kommer inte att följas upp ytterligare. De uppgifter som redan har samlats in kommer att användas för att ta itu med det sekundära målet.

Intraoperativa mätningar av de resekerade leversegmenten kommer att göras, inklusive vikt och volym (mätt med vätskeförskjutning). Efter operationen kommer data som erhållits som en del av patientens vanliga intra- och postoperativa vård att samlas in från patientens journaler. Detta inkluderar eventuella blodprover under inläggningen, operationens egenskaper, komplikationer och vistelsetiden. Patologiresultat kommer att samlas in. ICG-testet med fingerklämman kommer att upprepas postoperativt vid sängkanten för att fastställa ett referensvärde för postoperativ leverfunktion. Detta kommer att utföras dag 1 efter operationen om det är möjligt. En PHLF-poäng kommer att fastställas enligt definitionen av International Study Group of Lever Surgery (ISGLS).

Alla patienter som genomgått operation kommer att besöka sjukhuset för en rutinmässig postoperativ klinik efter 90 dagar. Data från denna tid kommer att samlas in av den kliniska forskaren, inklusive komplikationer, återinläggningar och dödlighet. I slutet av studien kommer patienter som har begärt att göra det skickas en sammanfattning av studiens resultat och konsekvenser.

PVE/ALPPS ARM

Patienter som kräver portalvenembolisering (PVE) eller associerande leverpartition och portalvenligation för stadiebunden hepatektomi (ALPPS) kommer att rekryteras på samma sätt som deltagare i resektionsarmen. De kommer att delta i samma baslinjebesök och rutinbesöket på kliniken. Patienter kan tacka nej till PVE/ALPPS vid denna tidpunkt, eller så kan läkaren besluta att det är olämpligt vid klinikbesöket. Om detta inträffar och patienten fortsätter till operation, kommer de att stanna kvar i studien. Om de inte fortsätter till operationen kommer deras data att användas för att ta itu med de sekundära målen.

En patient som går vidare till PVE/ALPPS kommer att besöka sjukhuset för en rutinmässig datortomografi (CT)-skanning efter det första steget, och ett andra forskningsbesök kommer att planeras vid den tidpunkten. Detta besök kommer att fortsätta på samma sätt som grundbesöket. De kommer att diskuteras på nytt i MDT och kommer för en preoperativ kliniktid. Patienter kan anses vara olämpliga för operation, eller fatta beslutet att inte fortsätta med operationen, i vilket fall deras data som redan samlats in kan ingå i de sekundära målen. Om de fortsätter till operation kommer samma intraoperativa och postoperativa data att tas som för resektionsarmen.

PROVSTORLEK

Målet är att rekrytera 134 deltagare till studien, som kommer att omfatta uppskattningsvis 122 i den primära operationsarmen och 12 i PVE-armen. Av de 134 rekryterade deltagarna beräknas 112 ingå i det primära målet.

Effektberäkningen utvärderade effekten av studiestorleken genom att simulera en hypotetisk population på 1 miljon patienter och utvärdera modellens robusthet för att uppskatta modellens betakoefficient för FLR-GC i relation till ICG-clearance. Modellering informerades av pilotdata i 29 fall. 10 000 prover av 122 patienter tas med ersättning, vilket genererar empiriska fördelningar av parametrarna. Resultaten visade att även vid den sämsta simulerade precisionen är det fasta urvalet på 122 tillräckligt för att erhålla tillförlitliga beta-koefficienter.

DATAANALYS

Statistisk analys ska utföras av professor Gilthorpe vid University of Leeds med hjälp av det anonymiserade databladet och mjukvarupaketet RStudio (RStudio, Boston, USA). En univariabel analys kommer att utföras som jämför FLR-GC mot postoperativ ICG-R15 (primärt mål) och WL-GC mot preoperativ ICG-R15 (sekundärt mål). För det andra kommer korrelationerna att undersökas i en multivariabel analys för att avgöra om MRI tillför värde till befintliga preoperativa biomarkörer, vilka MRI-biomarkörer som är mest prediktiva, och för att härleda en modell för att förutsäga PHLF. Det kommer sedan att testas om denna kombinerade poäng är signifikant sämre när DGE-MRI tas bort från prognosen. I PVE/ALPPS-gruppen kommer förändringar i volym att korreleras med förändringar i funktion av FLR mellan pre-PVE/pre-ALPPS och post-PVE/post-ALPPS.

DATAHANTERING

Identifierbar data kommer inte att nås av forskare utanför det kliniska vårdteamet och bevaras endast för kvalitetskontroll, säkerhetskopiering och för uppföljning av eventuella tillfälliga fynd. Anonymiserade forskningsdata kommer att registreras med hjälp av deltagarens studie-ID. Pappersformulär som används för datainsamling kommer att lagras på en säker plats på St James University Hospital. Elektronisk forskningsdata kommer att lagras i en deltagares studiepost i en säker databas på St James University Hospital, och i lösenordsskyddade nätverksenheter som ställs in och underhålls av University IT. Ytterligare databaser kommer att upprättas för att behålla källdata för vidare bearbetning, inklusive MRI i DICOM-format (Digital Imaging and Communications in Medicine), rå ICG-data och digitaliserade histopatologiska diabilder.

MRT-data kommer att registreras med patient-ID i det säkra bildarkiverings- och kommunikationssystemet (PACS) på röntgenavdelningen. Rutinmässiga röntgenrapporter kommer att hämtas och inkluderas i deltagarens anonyma studiefil. MRT-bilderna kommer att överföras anonymt från skannern till universitetets DICOM-databas, där de kommer att analyseras av en forskare för att extrahera relevanta avbildningsbiomarkörer.

Alla excelark med anonymiserade studiedata kommer att överföras till ett långsiktigt datalager där de kommer att bevaras i minst 25 år. Källdata för MRT och ICG kommer att bevaras på obestämd tid i ett dedikerat hanteringssystem för bildbehandlingsdata som är värd för universitetet för att möjliggöra sekundär forskning, utbildningsanvändning och datadelning.

OAVSIKTLIGA FYND OCH BLINDANDE

All data som samlas in för studien, förutom beräknade MRI-biomarkörer och ICG-mätningar, inhämtas som en del av den rutinmässiga upparbetningen och kommer därför att vara tillgänglig för det kliniska vårdteamet genom patientens journaler. Alla ICG-leverfunktionsmätningar från fingerklämma kommer att granskas separat av hepatologikonsulten. Eventuella ovanliga fynd kommer att flaggas upp till det kliniska vårdteamet som tillfälliga fynd och hanteras enligt sedvanlig praxis. För de patienter som har en extra MR-undersökning som en del av sitt deltagande i studien kommer dessa MRT-undersökningar att granskas av en radiolog. Eventuella ovanliga fynd kommer att flaggas upp till det kliniska vårdteamet som tillfälliga fynd och hanteras enligt sedvanlig praxis. Ovaliderade MRT-biomarkörer kommer inte att granskas för tillfälliga fynd eller på annat sätt kommuniceras till det kliniska vårdteamet. De icke-kliniska forskare som arbetar med analys av MRT- och ICG-data kommer att bli blinda för patientens kliniska historia och andra funktionstester.

UTTAGANDE AV DELTAGARE

Om en patient bestämmer sig för att dra tillbaka sitt samtycke till inkludering i studien vid något tillfälle kommer inga ytterligare data om deras vård att samlas in. Om patienten så önskar kommer data som samlats in fram till återkallelse av samtycke att förstöras med hjälp av sjukhusets konfidentiella soptunnor. Patienter som förlorar sin förmåga att samtycka efter initial inkludering i studien av skäl som inte är relaterade till deras operation kommer att behandlas på samma sätt som om de hade dragit tillbaka samtycket. Tidigare insamlad data kommer inte att förstöras. Om en patient av någon anledning inte kan slutföra sin MRT-studie kommer de automatiskt att dras ur studien. Data som samlas in fram till uttagspunkten kommer att bevaras.