Valutazione del rischio di epatectomia con risonanza magnetica funzionale (HEPARIM)

OBIETTIVI

(1) Per determinare se la DGE-MRI può migliorare le previsioni della funzionalità epatica post-epatectomia; (2) Convalidare le misurazioni della funzionalità epatica basate su DGE-MRI rispetto ai test di funzionalità epatica gold standard; (3a) determinare se la DGE-MRI preoperatoria può migliorare le previsioni di PHLF postoperatorio; (3b) sviluppare un modello predittivo multiparametrico per l'esito post-operatorio a 90 giorni che combini risonanza magnetica, chimica clinica e anamnesi del paziente; (3c) Determinare la relazione tra crescita volumetrica e funzionale del fegato dopo embolizzazione della vena porta.

RECLUTAMENTO

I pazienti considerati per una resezione epatica maggiore saranno identificati durante la riunione del team multidisciplinare epatobiliare (MDT) presso il St James University Hospital di Leeds e contattati telefonicamente. I pazienti avranno almeno 3 giorni per prendere in considerazione queste informazioni, dopodiché saranno contattati dal membro del loro team di assistenza clinica per programmare la visita di riferimento. Il consenso formale scritto sarà ottenuto il giorno della visita. Se non acconsentono alla partecipazione, solo le scansioni MRI verranno raccolte e archiviate nelle loro cartelle cliniche.

VISITA DI BASE

Verrà acquisito un set di dati iniziale che incorporerà la storia medica del paziente e le indagini aggiornate. Ciò sarà ottenuto attraverso una combinazione di colloquio con il paziente, revisione delle note cartacee e revisione della cartella clinica elettronica del paziente. Verrà somministrato un modulo di screening di sicurezza MRI. Se a questo punto viene riscontrata una controindicazione alla risonanza magnetica, la visita verrà annullata e il paziente verrà escluso dallo studio. Verrà utilizzato un questionario sulla sicurezza dell'ICG per escludere i pazienti con controindicazioni all'uso dell'ICG. I pazienti esclusi dal test ICG a questo punto non saranno esclusi dallo studio poiché altre misure della funzionalità epatica saranno ancora disponibili per l'analisi degli esiti terziari.

I pazienti saranno incannulati e l'ICG verrà somministrato per via endovenosa come dose in bolo di 0,5 mg/kg attraverso la cannula. L'ICG verrà ricostituito con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni 25 mg di ICG, portando a una diluizione di 5 mg di ICG per 1 ml. Verranno quindi effettuate misurazioni ICG percutanee seriali utilizzando un misuratore di distanza ICG utilizzando un dispositivo a clip da dito (LiMON; Maquet, Germania). I pazienti giacciono in posizione supina e la calibrazione verrà eseguita prima dell'inizio del test.

Per ricavare le concentrazioni assolute di ICG, verranno prelevati due campioni di sangue separati di 2,5 ml ciascuno, entrambi dopo l'iniezione di ICG (pre-operatorio). I campioni saranno processati e conservati in una struttura dedicata nel Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) e analizzati come batch alla fine dello studio. I campioni rimanenti verranno conservati per un massimo di 5 anni per misurare i dati di metabolomica per la ricerca secondaria. Dopo 5 anni eventuali campioni rimanenti verranno distrutti secondo la procedura standard LICAMM per lo smaltimento dei campioni.

La risonanza magnetica verrà eseguita subito dopo la misurazione dell'ICG nella risonanza magnetica 3 T dai radiografi del dipartimento. La scansione durerà al massimo 1,5 ore e includerà l'iniezione di una dose standard di agente di contrasto per risonanza magnetica Gadoxetato (Primovist, Bayer AG). La stessa cannula verrà utilizzata per somministrare il contrasto MRI come per il test ICG. Altre scansioni che verranno eseguite nella stessa sessione includono imaging anatomico pesato in T1 e T2, mappatura T2 *, mappatura T1, frazione di grasso a densità protonica.

CHIRURGIA E FOLLOW-UP

Dopo la visita di base, alcuni pazienti richiederanno una ri-discussione nell'MDT e tutti i pazienti parteciperanno per un appuntamento clinico preoperatorio. Una percentuale di pazienti non passerà alla chirurgia a causa della scelta del medico o del paziente; questi pazienti non saranno seguiti ulteriormente. I dati che sono già stati raccolti saranno utilizzati per affrontare l'obiettivo secondario.

Verranno effettuate misurazioni intraoperatorie dei segmenti epatici resecati, inclusi peso e volume (misurati utilizzando lo spostamento del fluido). Dopo l'intervento chirurgico, i dati ottenuti nell'ambito delle cure intra e postoperatorie standard del paziente verranno raccolti dalla sua cartella clinica. Ciò include eventuali esami del sangue durante il ricovero, le caratteristiche dell'operazione, le complicanze e la durata della degenza. Verranno raccolti i risultati della patologia. Il test ICG con il dispositivo a clip da dito verrà ripetuto dopo l'intervento al letto del paziente per determinare un valore di riferimento per la funzionalità epatica postoperatoria. Questo verrà eseguito il giorno 1 dopo l'intervento, se possibile. Un punteggio PHLF sarà determinato secondo la definizione dell'International Study Group of Liver Surgery (ISGLS).

Tutti i pazienti sottoposti a intervento chirurgico si recheranno in ospedale per un appuntamento clinico post-operatorio di routine dopo 90 giorni. I dati di questo appuntamento saranno raccolti dal borsista di ricerca clinica, comprese complicanze, riammissioni e mortalità. Al termine dello studio, ai pazienti che ne hanno fatto richiesta verrà inviato un riepilogo dei risultati e delle implicazioni dello studio.

BRACCIO PVE/ALPPS

I pazienti che richiedono embolizzazione della vena porta (PVE) o associazione di partizione epatica e legatura della vena porta per epatectomia a fasi (ALPPS) verranno reclutati allo stesso modo dei partecipanti al braccio di resezione. Parteciperanno alla stessa visita di riferimento e alla visita clinica di routine. I pazienti possono rifiutare la PVE/ALPPS a questo punto, oppure il medico può decidere che non è appropriato all'appuntamento in clinica. Se ciò si verifica e il paziente procede all'intervento chirurgico, rimarrà nello studio. Se non procedono all'intervento chirurgico, i loro dati verranno utilizzati per affrontare gli obiettivi secondari.

Un paziente che procede a PVE/ALPPS si recherà in ospedale per una tomografia computerizzata (TC) di routine dopo la prima fase e a quel punto verrà programmata una seconda visita di ricerca. Questa visita procederà allo stesso modo della visita di riferimento. Saranno ridiscussi nell'MDT e verranno per un appuntamento clinico preoperatorio. I pazienti possono essere ritenuti non idonei all'intervento chirurgico o prendere la decisione di non procedere con l'intervento chirurgico, nel qual caso i loro dati già raccolti possono confluire negli obiettivi secondari. Se procedono all'intervento chirurgico, verranno presi gli stessi dati intraoperatori e postoperatori del braccio di resezione.

MISURA DI PROVA

L'obiettivo è reclutare 134 partecipanti allo studio, che includerà circa 122 nel braccio della chirurgia primaria e 12 nel braccio PVE. Dei 134 partecipanti reclutati, si stima che 112 alimenteranno l'obiettivo primario.

Il calcolo della potenza ha valutato l'impatto delle dimensioni dello studio simulando una popolazione ipotetica di 1 milione di pazienti e valutando la robustezza del modello per stimare il coefficiente beta del modello di FLR-GC in relazione alla clearance dell'ICG. La modellazione è stata informata dai dati pilota in 29 casi. Vengono prelevati 10.000 campioni di 122 pazienti con sostituzione, generando distribuzioni empiriche dei parametri. I risultati hanno dimostrato che anche alla minima precisione simulata, il campione fisso di 122 è sufficiente per ottenere coefficienti beta affidabili.

ANALISI DEI DATI

L'analisi statistica sarà eseguita dal professor Gilthorpe dell'Università di Leeds utilizzando la scheda dati anonima e il pacchetto software RStudio (RStudio, Boston, USA). Verrà eseguita un'analisi univariata confrontando FLR-GC contro ICG-R15 postoperatorio (obiettivo primario) e WL-GC contro ICG-R15 preoperatorio (obiettivo secondario). In secondo luogo, le correlazioni saranno studiate in un'analisi multivariata per determinare se la risonanza magnetica aggiunge valore ai biomarcatori preoperatori esistenti, quali biomarcatori MRI sono più predittivi e per derivare un modello per la previsione del PHLF. Verrà quindi verificato se questo punteggio combinato è significativamente peggiore quando la DGE-MRI viene rimossa dalla previsione. Nel gruppo PVE/ALPPS, i cambiamenti di volume saranno correlati ai cambiamenti nella funzione del FLR tra pre PVE/pre-ALPPS e post-PVE/post-ALPPS.

GESTIONE DATI

I dati identificabili non saranno accessibili ai ricercatori al di fuori del team di assistenza clinica e vengono conservati solo per il controllo di qualità, il backup e il follow-up di eventuali risultati accidentali. I dati di ricerca resi anonimi verranno registrati utilizzando l'ID dello studio del partecipante. I moduli cartacei utilizzati per l'acquisizione dei dati saranno conservati in un luogo sicuro presso il St James University Hospital. I dati della ricerca elettronica verranno archiviati in un record di studio del partecipante in un database sicuro presso il St James University Hospital e in unità di rete protette da password istituite e gestite dall'IT dell'Università. Verranno creati database aggiuntivi per conservare i dati di origine per un'ulteriore elaborazione, tra cui MRI in formato DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine), dati ICG grezzi e vetrini istopatologici digitalizzati.

I dati della risonanza magnetica verranno registrati utilizzando l'ID del paziente nel sistema sicuro di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS) del dipartimento di radiologia. I rapporti radiologici di routine verranno recuperati e inclusi nel file di studio anonimo del partecipante. Le immagini MRI saranno trasferite in modo anonimo dallo scanner al database DICOM dell'università, dove saranno analizzate da un ricercatore per estrarre i biomarcatori di imaging rilevanti.

Tutti i fogli Excel con dati di studio resi anonimi saranno trasferiti in un archivio di dati a lungo termine dove saranno conservati per un minimo di 25 anni. I dati di origine per MRI e ICG saranno conservati a tempo indeterminato in un sistema di gestione dei dati di imaging dedicato ospitato dall'Università per consentire la ricerca secondaria, l'uso educativo e la condivisione dei dati.

RISULTATI INCIDENTALI E ACCECAMENTO

Tutti i dati raccolti per lo studio, ad eccezione dei biomarcatori MRI calcolati e delle misurazioni ICG, vengono acquisiti come parte del lavoro di routine e saranno quindi disponibili per il team di assistenza clinica attraverso le cartelle cliniche del paziente. Tutte le misurazioni della funzionalità epatica ICG dal dispositivo a clip da dito saranno esaminate separatamente dal consulente epatologo. Eventuali risultati insoliti verranno segnalati al team di assistenza clinica come risultati accidentali e trattati secondo le pratiche abituali. Per quei pazienti che hanno una scansione MRI extra come parte della loro partecipazione allo studio, questi MRI saranno esaminati da un radiologo. Eventuali risultati insoliti verranno segnalati al team di assistenza clinica come risultati accidentali e trattati secondo le pratiche abituali. I biomarcatori MRI non convalidati non verranno esaminati per risultati accidentali o comunicati in altro modo al team di assistenza clinica. I ricercatori non clinici che lavorano all'analisi dei dati MRI e ICG saranno ciechi rispetto alla storia clinica del paziente e ad altri test funzionali.

RITIRO DEI PARTECIPANTI

Se un paziente decide di revocare il proprio consenso all'inclusione nello studio in qualsiasi momento, non verranno raccolti ulteriori dati riguardanti la sua cura. Qualora il paziente lo desideri, i dati raccolti fino alla revoca del consenso saranno distrutti utilizzando i contenitori riservati dei rifiuti dell'ospedale. I pazienti che perdono la capacità di acconsentire dopo l'inclusione iniziale nello studio per motivi non correlati al loro intervento chirurgico saranno trattati come se avessero ritirato il consenso. I dati precedentemente raccolti non verranno distrutti. Se un paziente non è in grado di completare lo studio MRI per qualsiasi motivo, verrà automaticamente ritirato dallo studio. I dati raccolti fino al momento del ritiro saranno conservati.