Posouzení rizika hepatektomie s funkční magnetickou rezonancí (HEPARIM)

CÍLE

(1) Zjistit, zda DGE-MRI může zlepšit předpovědi funkce jater po hepatektomii; (2) Validovat měření jaterní funkce na základě DGE-MRI oproti testům jaterních funkcí podle zlatého standardu; (3a) určit, zda předoperační DGE-MRI může zlepšit předpovědi pooperační PHLF; (3b) vyvinout multiparametrický predikční model pro 90denní pooperační výsledek kombinující MRI, klinickou chemii a anamnézu pacienta; (3c) Stanovit vztah mezi objemovým a funkčním růstem jater po embolizaci portální žíly.

NÁBOR

Pacienti zvažovaní k velké resekci jater budou identifikováni na setkání hepatobiliárního multidisciplinárního týmu (MDT) v St James University Hospital Leeds a kontaktováni telefonicky. Pacienti budou mít alespoň 3 dny na zvážení těchto informací a poté je bude kontaktovat člen jejich týmu klinické péče, aby naplánovali základní návštěvu. Formální písemný souhlas bude získán v den návštěvy. Pokud nebudou souhlasit s účastí, budou shromážděny pouze snímky z magnetické rezonance a uloženy do jejich lékařských záznamů.

ZÁKLADNÍ NÁVŠTĚVA

Bude zachycena počáteční datová sada zahrnující pacientovu anamnézu a aktuální vyšetření. To bude získáno kombinací rozhovoru s pacientem, kontroly papírových poznámek a kontroly elektronické zdravotní dokumentace pacienta. Bude podán formulář pro bezpečnostní screening MRI. Pokud je v tomto okamžiku zjištěna kontraindikace MRI, návštěva bude zrušena a pacient bude ze studie vyloučen. K vyloučení pacientů s kontraindikací použití ICG bude použit bezpečnostní dotazník ICG. Pacienti vyloučení z testování ICG v tomto bodě nebudou vyloučeni ze studie, protože pro analýzu terciárních výsledků budou stále k dispozici další měření jaterních funkcí.

Pacientům se zavede kanyla a ICG se podá intravenózně jako bolusová dávka 0,5 mg/kg kanylou. ICG bude rekonstituováno 5 ml vody na injekci na každých 25 mg ICG, což vede k naředění 5 mg ICG na 1 ml. Poté budou provedena sériová perkutánní měření ICG pomocí měřiče clearance ICG s použitím zařízení se svorkou na prst (LiMON; Maquet, Německo). Pacienti budou ležet v poloze na zádech a před zahájením testování bude provedena kalibrace.

Aby bylo možné odvodit absolutní koncentrace ICG, budou odebrány dva samostatné vzorky krve po 2,5 ml, oba po injekci ICG (před operací). Vzorky budou zpracovány a uloženy ve vyhrazeném zařízení v Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) a analyzovány jako šarže na konci studie. Zbývající vzorky budou uchovávány po dobu maximálně 5 let pro měření metabolomických dat pro sekundární výzkum. Po 5 letech budou všechny zbývající vzorky zničeny podle standardního postupu LICAMM pro likvidaci vzorků.

MRI bude provedeno ihned po měření ICG v 3T MRI radiology oddělení. Skenování bude trvat maximálně 1,5 hodiny a bude zahrnovat injekci standardní dávky kontrastní látky pro MRI Gadoxetate (Primovist, Bayer AG). K aplikaci kontrastu pro MRI bude použita stejná kanyla jako pro ICG test. Mezi další skeny, které budou pořízeny ve stejné relaci, patří T1- a T2-vážené anatomické zobrazování, T2*-mapování, T1-mapování, frakce tuku s protonovou hustotou.

OPERACE A SLEDOVÁNÍ

Po základní návštěvě budou někteří pacienti vyžadovat opětovnou diskuzi v MDT a všichni pacienti se dostaví na předoperační kliniku. U části pacientů nedojde k chirurgickému zákroku v důsledku volby lékaře nebo pacienta; tito pacienti nebudou dále sledováni. Data, která již byla shromážděna, budou použita pro řešení sekundárního cíle.

Budou provedena intraoperační měření resekovaných jaterních segmentů, včetně hmotnosti a objemu (měřeno pomocí vytěsnění tekutiny). Po operaci budou data získaná v rámci standardní intra a pooperační péče pacienta shromážděna z jeho zdravotnické dokumentace. To zahrnuje případné krevní testy při příjmu, charakteristiku operace, komplikace a délku pobytu. Výsledky patologie budou shromážděny. ICG test s klipem na prst bude opakován pooperačně u lůžka, aby se určila referenční hodnota pooperační jaterní funkce. Bude-li to možné, provede se 1. den po operaci. Skóre PHLF bude stanoveno podle definice International Study Group of Liver Surgery (ISGLS).

Všichni pacienti, kteří podstoupili operaci, se dostaví do nemocnice na rutinní pooperační kliniku po 90 dnech. Údaje z tohoto jmenování budou shromažďovány klinickým výzkumným pracovníkem, včetně komplikací, opětovného přijetí a úmrtnosti. Na konci studie bude pacientům, kteří o to požádali, zasláno shrnutí zjištění a důsledků studie.

PVE/ALPPS ARM

Pacienti vyžadující embolizaci portální žíly (PVE) nebo asociační jaterní oddíl a ligaci portální žíly pro stagingovou hepatektomii (ALPPS) budou zařazováni stejným způsobem jako účastníci v resekčním rameni. Zúčastní se stejné základní návštěvy a rutinní návštěvy kliniky. Pacienti mohou v tomto okamžiku PVE/ALPPS odmítnout, nebo se lékař může rozhodnout, že je to nevhodné při schůzce na klinice. Pokud k tomu dojde a pacient přistoupí k operaci, zůstane ve studii. Pokud nepřistoupí k operaci, jejich data budou použita k řešení sekundárních cílů.

Pacient, který přejde na PVE/ALPPS, se po první fázi dostaví do nemocnice na rutinní vyšetření počítačovou tomografií (CT) a v tomto okamžiku bude naplánována druhá výzkumná návštěva. Tato návštěva bude probíhat stejným způsobem jako základní návštěva. Budou znovu probrány v MDT a dostaví se na předoperační kliniku. Pacienti mohou být považováni za nezpůsobilé k operaci nebo se mohou rozhodnout nepokračovat v operaci, v takovém případě mohou jejich již shromážděná data sloužit k sekundárním cílům. Pokud přistoupí k operaci, budou se brát stejná intraoperační a pooperační data jako pro resekční rameno.

VELIKOST VZORKU

Cílem je získat 134 účastníků do studie, která bude zahrnovat odhadem 122 v rameni primární chirurgie a 12 v rameni PVE. Ze 134 přijatých účastníků se odhadem 112 zapojí do primárního cíle.

Výpočet síly hodnotil dopad velikosti studie simulací hypotetické populace 1 milionu pacientů a vyhodnocením robustnosti modelu za účelem odhadu modelu beta koeficientu FLR-GC ve vztahu k clearance ICG. Modelování bylo založeno na pilotních datech ve 29 případech. Bylo odebráno 10 000 vzorků 122 pacientů s náhradou, přičemž se generovaly empirické distribuce parametrů. Výsledky ukázaly, že i při simulované nejslabší přesnosti je pevný vzorek 122 dostatečný k získání spolehlivých koeficientů beta.

ANALÝZA DAT

Statistickou analýzu provede profesor Gilthorpe z University of Leeds pomocí anonymizovaného datového listu a softwarového balíku RStudio (RStudio, Boston, USA). Bude provedena univariabilní analýza porovnáním FLR-GC s pooperačním ICG-R15 (primární cíl) a WL-GC s předoperačním ICG-R15 (sekundární objektiv). Za druhé, korelace budou zkoumány v multivariabilní analýze, aby se určilo, zda MRI přidává hodnotu existujícím předoperačním biomarkerům, které jsou MRI biomarkery nejvíce prediktivní, a aby se odvodil model pro predikci PHLF. Poté bude testováno, zda je toto kombinované skóre významně horší, když je DGE-MRI odstraněna z predikce. Ve skupině PVE/ALPPS budou změny objemu korelovat se změnami ve funkci FLR mezi před PVE/pre-ALPPS a po PVE/po ALPPS.

SPRÁVA DAT

K identifikovatelným datům nebudou mít přístup výzkumní pracovníci mimo tým klinické péče a budou uchovávána pouze pro kontrolu kvality, zálohování a sledování případných náhodných zjištění. Anonymizovaná výzkumná data budou zaznamenána pomocí studijního ID účastníka. Papírové formuláře používané pro sběr dat budou uloženy na bezpečném místě v St James University Hospital. Elektronická výzkumná data budou uložena ve studijním záznamu účastníka v zabezpečené databázi v St James University Hospital a na heslem chráněných síťových discích zřízených a spravovaných univerzitním IT. Budou vytvořeny další databáze pro uchování zdrojových dat pro další zpracování, včetně MRI ve formátu DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine), nezpracovaných ICG dat a digitalizovaných histopatologických diapozitivů.

Data MRI budou zaznamenána pomocí ID pacienta v zabezpečeném systému pro archivaci obrázků a komunikaci (PACS) radiologického oddělení. Rutinní radiologické zprávy budou získány a zahrnuty do anonymního studijního souboru účastníka. Snímky MRI budou anonymně přeneseny ze skeneru do univerzitní databáze DICOM, kde budou analyzovány výzkumným pracovníkem za účelem extrahování příslušných zobrazovacích biomarkerů.

Všechny excelové listy s anonymizovanými studijními daty budou přeneseny do dlouhodobého úložiště dat, kde budou uchovávány po dobu minimálně 25 let. Zdrojová data pro MRI a ICG budou uchovávána po neomezenou dobu ve specializovaném systému správy obrazových dat hostovaném univerzitou, aby bylo možné sekundární výzkum, využití ve vzdělávání a sdílení dat.

NÁHODNÉ NÁLEZY A OSLEPOVÁNÍ

Všechna data shromážděná pro studii, kromě vypočítaných biomarkerů MRI a měření ICG, jsou získávána jako součást rutinního zpracování, a proto budou týmu klinické péče k dispozici prostřednictvím lékařských záznamů pacienta. Všechna měření jaterních funkcí ICG ze zařízení na uchycení prstu budou samostatně přezkoumána hepatologickým konzultantem. Jakékoli neobvyklé nálezy budou označeny týmem klinické péče jako náhodné nálezy a budou řešeny podle obvyklých postupů. U pacientů, kteří mají v rámci své účasti ve studii další vyšetření magnetickou rezonancí, budou tato vyšetření magnetickou rezonancí přezkoumána radiologem. Jakékoli neobvyklé nálezy budou označeny týmem klinické péče jako náhodné nálezy a budou řešeny podle obvyklých postupů. Nevalidované biomarkery MRI nebudou kontrolovány z hlediska náhodných nálezů ani nebudou jinak sděleny týmu klinické péče. Neklinickí výzkumníci pracující na analýze dat MRI a ICG budou zaslepeni klinickou anamnézou pacienta a dalšími funkčními testy.

ODSTOUPENÍ ÚČASTNÍKŮ

Pokud se pacient rozhodne kdykoli odvolat svůj souhlas se zařazením do studie, nebudou shromažďovány žádné další údaje týkající se jeho péče. Pokud si pacient bude přát, budou údaje shromážděné do odvolání souhlasu zničeny pomocí důvěrných odpadkových košů nemocnice. S pacienty, kteří po počátečním zařazení do studie ztratí schopnost souhlasit z důvodů, které nesouvisejí s jejich operací, bude zacházeno stejným způsobem, jako kdyby souhlas odvolali. Dříve shromážděná data nebudou zničena. Pokud pacient z jakéhokoli důvodu nemůže dokončit svou studii MRI, bude automaticky ze studie vyřazen. Údaje shromážděné do okamžiku odstoupení od smlouvy budou uchovány.