Hepatektomie-Risikobewertung mit funktioneller Magnetresonanztomographie (HEPARIM)

ZIELE

(1) Um festzustellen, ob die DGE-MRT die Vorhersagen der Leberfunktion nach Hepatektomie verbessern kann; (2) Validierung von DGE-MRT-basierten Leberfunktionsmessungen gegenüber Goldstandard-Leberfunktionstests; (3a) um festzustellen, ob die präoperative DGE-MRT die Vorhersagen des postoperativen PHLF verbessern kann; (3b) Entwicklung eines multiparametrischen Vorhersagemodells für das 90-tägige postoperative Ergebnis, das MRT, klinische Chemie und Anamnese kombiniert; (3c) Bestimmung der Beziehung zwischen volumetrischem und funktionellem Leberwachstum nach Pfortaderembolisation.

REKRUTIERUNG

Patienten, die für eine größere Leberresektion in Betracht gezogen werden, werden beim Treffen des multidisziplinären hepatobiliären Teams (MDT) im St. James University Hospital Leeds identifiziert und telefonisch kontaktiert. Die Patienten haben mindestens 3 Tage Zeit, um diese Informationen zu berücksichtigen, und danach werden sie von einem Mitglied ihres klinischen Behandlungsteams kontaktiert, um einen Basisbesuch zu vereinbaren. Am Tag des Besuchs wird eine formelle schriftliche Zustimmung eingeholt. Wenn sie der Teilnahme nicht zustimmen, werden nur die MRT-Scans erfasst und in ihren Krankenakten gespeichert.

BASELINE-BESUCH

Ein erster Datensatz wird erfasst, der die Krankengeschichte des Patienten und aktuelle Untersuchungen enthält. Dies wird durch eine Kombination aus Patientenbefragung, Durchsicht von Papiernotizen und Durchsicht der elektronischen Krankenakte des Patienten erreicht. Ein MRT-Sicherheits-Screening-Formular wird verwaltet. Wenn zu diesem Zeitpunkt eine Kontraindikation für die MRT festgestellt wird, wird der Besuch abgesagt und der Patient aus der Studie ausgeschlossen. Ein ICG-Sicherheitsfragebogen wird verwendet, um Patienten mit Kontraindikationen für die Verwendung von ICG auszuschließen. Patienten, die zu diesem Zeitpunkt von ICG-Tests ausgeschlossen sind, werden nicht aus der Studie ausgeschlossen, da andere Messungen der Leberfunktion weiterhin für die Analyse der tertiären Ergebnisse verfügbar sind.

Den Patienten wird eine Kanüle gelegt und ICG wird intravenös als Bolusdosis von 0,5 mg/kg durch die Kanüle verabreicht. Das ICG wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke pro 25 mg ICG rekonstituiert, was zu einer Verdünnung von 5 mg ICG pro 1 ml führt. Anschließend werden serielle perkutane IKG-Messungen mit einem ICG-Clearance-Meter unter Verwendung eines Fingerclip-Geräts (LiMON; Maquet, Deutschland) durchgeführt. Die Patienten werden in Rückenlage liegen und die Kalibrierung wird durchgeführt, bevor der Test beginnt.

Um absolute ICG-Konzentrationen abzuleiten, werden zwei getrennte Blutproben von jeweils 2,5 ml entnommen, beide nach der ICG-Injektion (präoperativ). Die Proben werden in einer speziellen Einrichtung im Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) verarbeitet und gelagert und am Ende der Studie als Charge analysiert. Die verbleibenden Proben werden für maximal 5 Jahre gelagert, um Metabolomics-Daten für die Sekundärforschung zu messen. Nach 5 Jahren werden alle verbleibenden Proben gemäß dem LICAMM-Standardverfahren zur Probenentsorgung vernichtet.

Die MRT wird unmittelbar nach der IKG-Messung im 3-T-MRT durch MRT der Abteilung durchgeführt. Der Scan dauert maximal 1,5 Stunden und beinhaltet die Injektion einer Standarddosis des MRT-Kontrastmittels Gadoxetat (Primovist, Bayer AG). Zur Verabreichung des MRT-Kontrasts wird dieselbe Kanüle wie für den ICG-Test verwendet. Andere Scans, die in derselben Sitzung durchgeführt werden, umfassen T1- und T2-gewichtete anatomische Bildgebung, T2*-Mapping, T1-Mapping, Protonendichte-Fettfraktion.

CHIRURGIE UND NACHVERFOLGUNG

Nach dem Baseline-Besuch müssen einige Patienten erneut im MDT besprochen werden, und alle Patienten werden zu einem präoperativen Termin in der Klinik kommen. Ein Teil der Patienten wird aufgrund der Wahl des Arztes oder des Patienten nicht zu einer Operation übergehen; diese Patienten werden nicht weiter nachverfolgt. Die bereits erhobenen Daten werden zur Adressierung des Nebenziels verwendet.

Intraoperative Messungen der resezierten Lebersegmente werden durchgeführt, einschließlich Gewicht und Volumen (gemessen unter Verwendung von Flüssigkeitsverdrängung). Nach der Operation werden Daten, die im Rahmen der standardmäßigen intra- und postoperativen Versorgung des Patienten erhoben werden, aus seinen Krankenakten erfasst. Dazu gehören eventuelle Blutuntersuchungen bei der Aufnahme, Besonderheiten der Operation, Komplikationen und Aufenthaltsdauer. Pathologische Ergebnisse werden gesammelt. Der ICG-Test mit dem Fingerclip-Gerät wird postoperativ am Krankenbett wiederholt, um einen Referenzwert für die postoperative Leberfunktion zu ermitteln. Dies wird nach Möglichkeit am Tag 1 nach der Operation durchgeführt. Ein PHLF-Score wird gemäß der Definition der International Study Group of Liver Surgery (ISGLS) bestimmt.

Alle Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, werden das Krankenhaus nach 90 Tagen zu einem Routinetermin in der postoperativen Klinik aufsuchen. Daten von diesem Termin werden vom klinischen Forschungsstipendiaten gesammelt, einschließlich Komplikationen, Wiederaufnahmen und Sterblichkeit. Am Ende der Studie erhalten Patienten, die darum gebeten haben, eine Zusammenfassung der Ergebnisse und Implikationen der Studie.

PVE/ALPPS-ARM

Patienten, die eine Pfortaderembolisation (PVE) oder eine assoziierte Leberpartition und Pfortaderligatur für eine stufenweise Hepatektomie (ALPPS) benötigen, werden auf die gleiche Weise rekrutiert wie die Teilnehmer am Resektionsarm. Sie werden am selben Basisbesuch und am Routinebesuch der Klinik teilnehmen. Die Patienten können die PVE/ALPPS zu diesem Zeitpunkt ablehnen oder der Arzt kann beim Kliniktermin entscheiden, dass sie unangemessen ist. Wenn dies eintritt und der Patient operiert wird, bleibt er in der Studie. Wenn sie nicht operiert werden, werden ihre Daten verwendet, um die sekundären Ziele zu erreichen.

Ein Patient, der zu PVE/ALPPS übergeht, wird das Krankenhaus nach der ersten Stufe für einen routinemäßigen Computertomographie (CT)-Scan aufsuchen, und zu diesem Zeitpunkt wird ein zweiter Forschungsbesuch geplant. Dieser Besuch wird auf die gleiche Weise wie der Basisbesuch durchgeführt. Sie werden im MDT erneut besprochen und kommen zu einem präoperativen Kliniktermin. Patienten können für eine Operation als ungeeignet erachtet werden oder die Entscheidung treffen, die Operation nicht fortzusetzen. In diesem Fall können ihre bereits gesammelten Daten in die sekundären Ziele einfließen. Wenn sie zu einer Operation übergehen, werden die gleichen intraoperativen und postoperativen Daten wie für den Resektionsarm erhoben.

PROBENGRÖSSE

Ziel ist die Rekrutierung von 134 Teilnehmern für die Studie, darunter schätzungsweise 122 im primärchirurgischen Arm und 12 im PVE-Arm. Von den 134 rekrutierten Teilnehmern werden schätzungsweise 112 in das primäre Ziel einfließen.

Die Power-Berechnung bewertete den Einfluss der Studiengröße, indem eine hypothetische Population von 1 Million Patienten simuliert und die Robustheit des Modells bewertet wurde, um den Modell-Beta-Koeffizienten von FLR-GC in Bezug auf die ICG-Clearance zu schätzen. Die Modellierung wurde in 29 Fällen durch Pilotdaten informiert. 10.000 Stichproben von 122 Patienten werden mit Ersatz gezogen, wodurch empirische Verteilungen der Parameter generiert werden. Die Ergebnisse zeigten, dass selbst bei der schlechtesten simulierten Genauigkeit die festgelegte Stichprobe von 122 ausreicht, um zuverlässige Beta-Koeffizienten zu erhalten.

DATENANALYSE

Die statistische Analyse soll von Professor Gilthorpe an der University of Leeds unter Verwendung des anonymisierten Datenblatts und des Softwarepakets RStudio (RStudio, Boston, USA) durchgeführt werden. Es wird eine univariable Analyse durchgeführt, bei der FLR-GC mit postoperativem ICG-R15 (primäres Ziel) und WL-GC mit präoperativem ICG-R15 (sekundäres Ziel) verglichen wird. Zweitens werden die Korrelationen in einer multivariablen Analyse untersucht, um festzustellen, ob die MRT einen Mehrwert zu bestehenden präoperativen Biomarkern hinzufügt, welche MRT-Biomarker am prädiktivsten sind, und um ein Modell zur Vorhersage von PHLF abzuleiten. Anschließend wird geprüft, ob dieser kombinierte Score signifikant schlechter ist, wenn man die DGE-MRT aus der Vorhersage herausnimmt. In der PVE/ALPPS-Gruppe werden Volumenänderungen mit Änderungen in der Funktion des FLR zwischen prä-PVE/prä-ALPPS und post-PVE/post-ALPPS korreliert.

DATENMANAGEMENT

Auf identifizierbare Daten wird von Forschern außerhalb des klinischen Behandlungsteams nicht zugegriffen und sie werden nur zur Qualitätskontrolle, Sicherung und Nachverfolgung zufälliger Befunde aufbewahrt. Anonymisierte Forschungsdaten werden unter Verwendung der Studien-ID des Teilnehmers erfasst. Die für die Datenerfassung verwendeten Papierformulare werden an einem sicheren Ort im St. James University Hospital aufbewahrt. Elektronische Forschungsdaten werden in einem Teilnehmerstudiendatensatz in einer sicheren Datenbank im St. James University Hospital und in passwortgeschützten Netzlaufwerken gespeichert, die von der Universitäts-IT eingerichtet und verwaltet werden. Zusätzliche Datenbanken werden eingerichtet, um die Quelldaten für die weitere Verarbeitung aufzubewahren, darunter MRT im DICOM-Format (Digital Imaging and Communications in Medicine), ICG-Rohdaten und digitalisierte histopathologische Objektträger.

MRT-Daten werden unter Verwendung der Patienten-ID im sicheren Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem (PACS) der Radiologieabteilung aufgezeichnet. Routinemäßige radiologische Berichte werden abgerufen und in die anonyme Studienakte des Teilnehmers aufgenommen. Die MRT-Bilder werden vom Scanner anonym an die DICOM-Datenbank der Universität übertragen, wo sie von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter analysiert werden, um die relevanten bildgebenden Biomarker zu extrahieren.

Alle Excel-Tabellen mit anonymisierten Studiendaten werden in ein Langzeitdatenarchiv überführt, wo sie für mindestens 25 Jahre aufbewahrt werden. Quelldaten für MRT und ICG werden auf unbestimmte Zeit in einem dedizierten Bilddatenverwaltungssystem gespeichert, das von der Universität gehostet wird, um Sekundärforschung, Bildungsnutzung und Datenaustausch zu ermöglichen.

ZUFÄLLIGE BEFUNDE UND BLINDUNG

Alle für die Studie gesammelten Daten, mit Ausnahme der berechneten MRT-Biomarker und ICG-Messungen, werden im Rahmen der routinemäßigen Aufarbeitung erfasst und stehen daher dem klinischen Behandlungsteam über die Krankenakte des Patienten zur Verfügung. Alle ICG-Leberfunktionsmessungen vom Fingerclip-Gerät werden separat vom hepatologischen Berater überprüft. Alle ungewöhnlichen Befunde werden dem klinischen Behandlungsteam als zufällige Befunde gemeldet und gemäß den üblichen Praktiken behandelt. Bei Patienten, bei denen im Rahmen ihrer Teilnahme an der Studie ein zusätzlicher MRT-Scan durchgeführt wird, werden diese MRTs von einem Radiologen überprüft. Alle ungewöhnlichen Befunde werden dem klinischen Behandlungsteam als zufällige Befunde gemeldet und gemäß den üblichen Praktiken behandelt. Nicht validierte MRT-Biomarker werden nicht auf zufällige Befunde überprüft oder dem klinischen Behandlungsteam anderweitig mitgeteilt. Die nichtklinischen Forschungsstipendiaten, die an der Analyse von MRT- und ICG-Daten arbeiten, werden gegenüber der klinischen Vorgeschichte des Patienten und anderen Funktionstests verblindet.

RÜCKTRITT VON TEILNEHMERN

Wenn ein Patient zu irgendeinem Zeitpunkt beschließt, seine Einwilligung zur Aufnahme in die Studie zu widerrufen, werden keine weiteren Daten zu seiner Behandlung erhoben. Auf Wunsch des Patienten werden die bis zum Widerruf erhobenen Daten in den vertraulichen Abfallbehältern des Krankenhauses vernichtet. Patienten, die nach dem erstmaligen Einschluss in die Studie aus Gründen, die nicht mit ihrer Operation zusammenhängen, ihre Einwilligungsfähigkeit verlieren, werden genauso behandelt, als hätten sie ihre Einwilligung widerrufen. Bereits erhobene Daten werden nicht vernichtet. Wenn ein Patient seine MRT-Studie aus irgendeinem Grund nicht abschließen kann, wird er automatisch aus der Studie ausgeschlossen. Die bis zum Widerruf erhobenen Daten werden gespeichert.