Risicobeoordeling van hepatectomie met functionele magnetische resonantiebeeldvorming (HEPARIM)

DOELSTELLINGEN

(1) Om te bepalen of DGE-MRI de voorspellingen van de leverfunctie na hepatectomie kan verbeteren; (2) Op DGE-MRI gebaseerde metingen van de leverfunctie valideren ten opzichte van leverfunctietesten volgens de gouden standaard; (3a) om te bepalen of preoperatieve DGE-MRI de voorspellingen van postoperatieve PHLF kan verbeteren; (3b) het ontwikkelen van een multi-parametrisch voorspellingsmodel voor de postoperatieve uitkomst na 90 dagen, waarbij MRI, klinische chemie en patiëntgeschiedenis worden gecombineerd; (3c) Vaststellen van de relatie tussen volumetrische en functionele levergroei na embolisatie van de poortader.

WERVING

Patiënten die in aanmerking komen voor een grote leverresectie zullen worden geïdentificeerd tijdens de bijeenkomst van het hepatobiliaire multidisciplinaire team (MDT) in het St James University Hospital in Leeds en er zal telefonisch contact mee worden opgenomen. Patiënten hebben ten minste 3 dagen de tijd om deze informatie te overwegen, en daarna zal het lid van hun klinische zorgteam contact met hen opnemen om het basisbezoek te plannen. Formele schriftelijke toestemming wordt verkregen op de dag van het bezoek. Als ze niet instemmen met deelname, worden alleen de MRI-scans verzameld en opgeslagen in hun medisch dossier.

BASELINE BEZOEK

Er wordt een eerste dataset vastgelegd met daarin de medische geschiedenis van de patiënt en up-to-date onderzoeken. Dit zal worden verkregen door een combinatie van een patiëntinterview, beoordeling van aantekeningen op papier en beoordeling van het elektronische medische dossier van de patiënt. Er wordt een MRI-veiligheidsscreeningformulier toegediend. Als er op dit moment een contra-indicatie voor MRI wordt gevonden, wordt het bezoek geannuleerd en wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek. Een ICG-veiligheidsvragenlijst zal worden gebruikt om patiënten met contra-indicaties voor ICG-gebruik uit te sluiten. Patiënten die op dit moment zijn uitgesloten van ICG-testen, worden niet uitgesloten van het onderzoek, aangezien andere metingen van de leverfunctie nog steeds beschikbaar zullen zijn voor analyse van tertiaire uitkomsten.

Patiënten krijgen een canule en ICG wordt intraveneus toegediend als een bolusdosis van 0,5 mg/kg via de canule. De ICG wordt gereconstitueerd met 5 ml water voor injectie voor elke 25 mg ICG, wat leidt tot een verdunning van 5 mg ICG per 1 ml. Seriële percutane ICG-metingen worden vervolgens uitgevoerd met behulp van een ICG-klaringsmeter met behulp van een vingerklemapparaat (LiMON; Maquet, Duitsland). Patiënten zullen in rugligging liggen en kalibratie zal worden uitgevoerd voordat het testen begint.

Om absolute ICG-concentraties af te leiden, zullen twee afzonderlijke bloedmonsters van elk 2,5 ml worden genomen, beide na ICG-injectie (preoperatief). De monsters worden verwerkt en opgeslagen in een speciale faciliteit in het Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) en aan het einde van het onderzoek als een batch geanalyseerd. De resterende monsters worden maximaal 5 jaar bewaard om metabolomics-gegevens te meten voor secundair onderzoek. Na 5 jaar worden alle resterende monsters vernietigd volgens de standaard LICAMM-procedure voor monsterverwijdering.

De MRI wordt direct na de ICG-meting uitgevoerd in de 3 T MRI door radiologen van de afdeling. De scan duurt maximaal 1,5 uur en omvat de injectie van een standaarddosis MRI-contrastmiddel Gadoxetate (Primovist, Bayer AG). Voor het toedienen van het MRI-contrast wordt dezelfde canule gebruikt als voor de ICG-test. Andere scans die in dezelfde sessie worden gemaakt, zijn T1- en T2-gewogen anatomische beeldvorming, T2*-mapping, T1-mapping, protonendichtheidsvetfractie.

CHIRURGIE EN FOLLOW-UP

Na het basisbezoek zullen sommige patiënten opnieuw moeten worden besproken in de MDT en zullen alle patiënten aanwezig zijn voor een preoperatieve kliniekafspraak. Een deel van de patiënten zal niet doorgaan naar een operatie vanwege de keuze van de arts of de patiënt; deze patiënten zullen niet verder opgevolgd worden. De reeds verzamelde gegevens worden gebruikt voor de invulling van de nevendoelstelling.

Intraoperatieve metingen van de gereseceerde leversegmenten zullen worden uitgevoerd, inclusief gewicht en volume (gemeten met behulp van vloeistofverplaatsing). Na de operatie worden gegevens die zijn verkregen als onderdeel van de standaard intra- en postoperatieve zorg van de patiënt verzameld uit hun medische dossiers. Denk hierbij aan eventuele bloedafnames tijdens de opname, de kenmerken van de operatie, complicaties en verblijfsduur. Pathologieresultaten worden verzameld. De ICG-test met het vingerklemapparaat wordt postoperatief aan het bed herhaald om een ​​referentiewaarde voor de postoperatieve leverfunctie te bepalen. Dit wordt, indien mogelijk, op dag 1 na de operatie uitgevoerd. Er wordt een PHLF-score bepaald volgens de definitie van de International Study Group of Liver Surgery (ISGLS).

Alle patiënten die een operatie hebben ondergaan, zullen na 90 dagen naar het ziekenhuis gaan voor een routine postoperatieve kliniekafspraak. Gegevens van deze aanstelling worden verzameld door de clinical research fellow, waaronder complicaties, heropnames en sterfte. Aan het einde van het onderzoek krijgen patiënten die hierom hebben verzocht een samenvatting van de bevindingen en implicaties van het onderzoek toegestuurd.

PVE/ALPPS-ARM

Patiënten die poortaderembolisatie (PVE) of Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy (ALPPS) nodig hebben, worden op dezelfde manier geworven als deelnemers aan de resectie-arm. Ze zullen hetzelfde basisbezoek en het routinekliniekbezoek bijwonen. Patiënten kunnen de PVE/ALPPS op dit punt weigeren, of de arts kan besluiten dat het ongepast is tijdens de afspraak in de kliniek. Als dit gebeurt en de patiënt wordt geopereerd, blijven ze in het onderzoek. Als ze niet overgaan tot een operatie, worden hun gegevens gebruikt om de secundaire doelstellingen aan te pakken.

Een patiënt die doorgaat naar PVE/ALPPS zal na de eerste fase naar het ziekenhuis gaan voor een routine computertomografie (CT)-scan, en op dat moment zal een tweede onderzoeksbezoek worden gepland. Dit bezoek verloopt op dezelfde manier als het nulbezoek. Ze worden opnieuw besproken in de MDT en komen voor een preoperatieve afspraak in de kliniek. Patiënten kunnen worden geacht niet in aanmerking te komen voor een operatie, of de beslissing nemen om niet door te gaan met een operatie, in welk geval hun reeds verzamelde gegevens kunnen worden gebruikt voor de secundaire doelstellingen. Als ze toch tot een operatie overgaan, worden dezelfde intraoperatieve en postoperatieve gegevens genomen als voor de resectie-arm.

STEEKPROEFGROOTTE

Het doel is om 134 deelnemers aan het onderzoek te rekruteren, waaronder naar schatting 122 in de primaire chirurgie-arm en 12 in de PVE-arm. Van de 134 geworven deelnemers zullen er naar schatting 112 bijdragen aan de primaire doelstelling.

De powerberekening beoordeelde de impact van de studieomvang door een hypothetische populatie van 1 miljoen patiënten te simuleren en de robuustheid van het model te evalueren om de model-bètacoëfficiënt van FLR-GC in relatie tot ICG-klaring te schatten. Modellering werd in 29 gevallen geïnformeerd door pilootgegevens. Er worden 10.000 monsters van 122 patiënten getrokken met vervanging, waardoor empirische verdelingen van de parameters worden gegenereerd. De resultaten toonden aan dat zelfs bij de slechtst gesimuleerde precisie de vaste steekproef van 122 voldoende is om betrouwbare bètacoëfficiënten te verkrijgen.

GEGEVENSANALYSE

Statistische analyse wordt uitgevoerd door professor Gilthorpe aan de Universiteit van Leeds met behulp van het geanonimiseerde gegevensblad en het RStudio-softwarepakket (RStudio, Boston, VS). Er zal een univariabele analyse worden uitgevoerd waarbij FLR-GC wordt vergeleken met postoperatieve ICG-R15 (primaire doelstelling) en WL-GC met preoperatieve ICG-R15 (secundaire doelstelling). Ten tweede zullen de correlaties worden onderzocht in een multivariabele analyse om te bepalen of de MRI waarde toevoegt aan bestaande preoperatieve biomarkers, welke MRI biomarkers het meest voorspellend zijn, en om een ​​model af te leiden voor het voorspellen van PHLF. Vervolgens wordt getest of deze gecombineerde score significant slechter is als DGE-MRI uit de voorspelling wordt gehaald. In de PVE/ALPPS-groep worden veranderingen in volume gecorreleerd met veranderingen in de functie van de FLR tussen pre PVE/pre-ALPPS en post-PVE/post-ALPPS.

GEGEVENSBEHEER

Identificeerbare gegevens zijn niet toegankelijk voor onderzoekers buiten het klinische zorgteam en worden alleen bewaard voor kwaliteitscontrole, back-up en follow-up van eventuele incidentele bevindingen. Geanonimiseerde onderzoeksgegevens worden vastgelegd met behulp van het studie-ID van de deelnemer. Papieren formulieren die worden gebruikt voor het vastleggen van gegevens worden opgeslagen op een veilige locatie in het St James University Hospital. Elektronische onderzoeksgegevens worden opgeslagen in een deelnemersonderzoeksrecord in een beveiligde database in het St James University Hospital, en in met een wachtwoord beveiligde netwerkschijven die zijn opgezet en onderhouden door University IT. Er zullen aanvullende databases worden opgezet om de brongegevens te bewaren voor verdere verwerking, waaronder MRI in DICOM-formaat (Digital Imaging and Communications in Medicine), onbewerkte ICG-gegevens en gedigitaliseerde histopathologie-objectglaasjes.

MRI-gegevens worden met behulp van het patiënt-ID vastgelegd in het beveiligde Picture Archiving and Communication System (PACS) van de afdeling radiologie. Routinematige radiologierapporten worden opgehaald en opgenomen in het anonieme onderzoeksdossier van de deelnemer. De MRI-beelden worden anoniem overgebracht van de scanner naar de DICOM-database van de universiteit, waar ze door een research fellow worden geanalyseerd om de relevante beeldvormende biomarkers te extraheren.

Alle Excel-sheets met geanonimiseerde onderzoeksgegevens worden overgebracht naar een datarepository voor de lange termijn, waar ze minimaal 25 jaar worden bewaard. Brongegevens voor MRI en ICG worden voor onbepaalde tijd bewaard in een speciaal beheersysteem voor beeldgegevens dat door de universiteit wordt gehost om secundair onderzoek, educatief gebruik en het delen van gegevens mogelijk te maken.

INCIDENTELE BEVINDINGEN EN VERBINDINGEN

Alle gegevens die voor de studie worden verzameld, behalve berekende MRI-biomarkers en ICG-metingen, worden verkregen als onderdeel van de routinematige opwerking en zullen daarom beschikbaar zijn voor het klinische zorgteam via de medische dossiers van de patiënt. Alle ICG-leverfunctiemetingen van het vingerklemapparaat worden afzonderlijk beoordeeld door de hepatologieconsulent. Alle ongebruikelijke bevindingen worden bij het klinische zorgteam gemeld als nevenbevindingen en worden behandeld volgens de gebruikelijke werkwijzen. Voor patiënten die een extra MRI-scan ondergaan als onderdeel van hun deelname aan het onderzoek, zullen deze MRI's worden beoordeeld door een radioloog. Alle ongebruikelijke bevindingen worden bij het klinische zorgteam gemeld als nevenbevindingen en worden behandeld volgens de gebruikelijke werkwijzen. Niet-gevalideerde MRI-biomarkers worden niet beoordeeld op incidentele bevindingen en worden niet op een andere manier aan het klinische zorgteam meegedeeld. De niet-klinische onderzoekers die werken aan de analyse van MRI- en ICG-gegevens zullen blind zijn voor de klinische geschiedenis van de patiënt en andere functietesten.

TERUGTREKKING VAN DEELNEMERS

Als een patiënt op enig moment besluit zijn toestemming voor deelname aan het onderzoek in te trekken, worden er geen verdere gegevens over zijn zorg verzameld. Indien de patiënt dat wenst, worden de gegevens die zijn verzameld tot aan de intrekking van de toestemming vernietigd in de vertrouwelijke afvalbakken van het ziekenhuis. Patiënten die na de eerste opname in het onderzoek hun toestemmingsvermogen verliezen om redenen die geen verband houden met hun operatie, zullen op dezelfde manier worden behandeld alsof ze hun toestemming hadden ingetrokken. Eerder verzamelde gegevens worden niet vernietigd. Als een patiënt om welke reden dan ook zijn MRI-onderzoek niet kan voltooien, wordt hij automatisch uit het onderzoek teruggetrokken. Gegevens die zijn verzameld tot het moment van herroeping worden bewaard.