Ocena ryzyka hepatektomii za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (HEPARIM)

CELE

(1) Aby określić, czy DGE-MRI może poprawić prognozy dotyczące czynności wątroby po hepatektomii; (2) Aby zweryfikować pomiary funkcji wątroby oparte na DGE-MRI w porównaniu ze złotymi standardami testów czynności wątroby; (3a) w celu ustalenia, czy przedoperacyjny DGE-MRI może poprawić prognozy pooperacyjnego PHLF; (3b) opracowanie wieloparametrycznego modelu prognozowania 90-dniowego wyniku pooperacyjnego, łączącego MRI, chemię kliniczną i historię pacjenta; (3c) Określenie związku między wolumetrycznym a czynnościowym wzrostem wątroby po embolizacji żyły wrotnej.

REKRUTACJA

Pacjenci, u których rozważana jest duża resekcja wątroby, zostaną zidentyfikowani na spotkaniu wielodyscyplinarnego zespołu ds. wątroby i dróg żółciowych (MDT) w St James University Hospital Leeds i skontaktują się z nimi telefonicznie. Pacjenci będą mieli co najmniej 3 dni na rozważenie tych informacji, a następnie skontaktuje się z nimi członek ich zespołu opieki klinicznej w celu ustalenia wizyty wyjściowej. Formalna pisemna zgoda zostanie uzyskana w dniu wizyty. Jeśli nie wyrażą zgody na udział, wówczas tylko skany MRI zostaną zebrane i zapisane w ich dokumentacji medycznej.

WIZYTA PODSTAWOWA

Początkowy zestaw danych zostanie przechwycony, w tym historia medyczna pacjenta i aktualne badania. Zostanie to osiągnięte poprzez połączenie wywiadu z pacjentem, przeglądu notatek papierowych i przeglądu elektronicznej dokumentacji medycznej pacjenta. Zostanie podany formularz badania bezpieczeństwa MRI. W przypadku stwierdzenia w tym momencie przeciwwskazań do wykonania rezonansu magnetycznego, wizyta zostanie odwołana, a pacjent wykluczony z badania. Kwestionariusz bezpieczeństwa ICG zostanie wykorzystany do wykluczenia pacjentów z przeciwwskazaniami do zastosowania ICG. Pacjenci wykluczeni z badania ICG na tym etapie nie zostaną wykluczeni z badania, ponieważ inne pomiary czynności wątroby będą nadal dostępne do analizy trzeciorzędowych wyników.

Pacjentom zostanie wprowadzona kaniula, a ICG zostanie podany dożylnie jako bolus w dawce 0,5 mg/kg przez kaniulę. ICG zostanie rozpuszczony w 5 ml wody do wstrzykiwań na każde 25 mg ICG, co prowadzi do rozcieńczenia 5 mg ICG na 1 ml. Następnie zostaną wykonane seryjne przezskórne pomiary ICG przy użyciu miernika klirensu ICG przy użyciu urządzenia z klipsem na palec (LiMON; Maquet, Niemcy). Pacjenci będą leżeć na plecach, a kalibracja zostanie przeprowadzona przed rozpoczęciem badania.

W celu określenia bezwzględnych stężeń ICG należy pobrać dwie oddzielne próbki krwi po 2,5 ml każda, obie po wstrzyknięciu ICG (przed operacją). Próbki będą przetwarzane i przechowywane w dedykowanym obiekcie w Leeds Institute for Cardiovascular and Metabolic Medicine (LICAMM) i analizowane jako partia na koniec badania. Pozostałe próbki będą przechowywane maksymalnie przez 5 lat w celu pomiaru danych metabolomicznych do badań wtórnych. Po 5 latach wszelkie pozostałe próbki zostaną zniszczone zgodnie ze standardową procedurą LICAMM dotyczącą usuwania próbek.

MRI zostanie wykonane bezpośrednio po pomiarze ICG w 3 T MRI przez radiologów oddziału. Skan będzie trwał maksymalnie 1,5 godziny i będzie obejmował wstrzyknięcie standardowej dawki środka kontrastowego Gadoxetate do rezonansu magnetycznego (Primovist, Bayer AG). Do podania kontrastu MRI zostanie użyta ta sama kaniula, co do badania ICG. Inne skany, które zostaną wykonane podczas tej samej sesji, obejmują obrazowanie anatomiczne T1 i T2-zależne, mapowanie T2*, mapowanie T1, frakcję tłuszczu protonową.

CHIRURGIA I OBSERWACJA

Po wizycie początkowej niektórzy pacjenci będą wymagać ponownego omówienia w MDT, a wszyscy pacjenci będą uczestniczyć w przedoperacyjnej wizycie w klinice. Część pacjentów nie przejdzie do operacji z powodu decyzji lekarza lub pacjenta; ci pacjenci nie będą dalej monitorowani. Zebrane już dane zostaną wykorzystane do realizacji celu drugorzędnego.

Zostaną wykonane pomiary śródoperacyjne wyciętych segmentów wątroby, w tym masa i objętość (mierzona na podstawie wypierania płynu). Po zabiegu dane uzyskane w ramach standardowej opieki śród- i pooperacyjnej nad pacjentem będą zbierane z jego dokumentacji medycznej. Obejmuje to wszelkie badania krwi podczas przyjęcia, charakterystykę operacji, powikłania i długość pobytu. Zostaną zebrane wyniki patologii. Test ICG za pomocą klipsa na palec zostanie powtórzony po operacji przy łóżku chorego w celu określenia wartości referencyjnej dla pooperacyjnej czynności wątroby. Zostanie to wykonane pierwszego dnia po operacji, jeśli to możliwe. Wynik PHLF zostanie określony zgodnie z definicją International Study Group of Liver Surgery (ISGLS).

Wszyscy pacjenci, którzy przeszli operację, trafią do szpitala na rutynową wizytę w poradni pooperacyjnej po 90 dniach. Dane z tej wizyty zostaną zebrane przez pracownika badań klinicznych, w tym powikłania, ponowne przyjęcie do szpitala i śmiertelność. Pod koniec badania pacjenci, którzy o to poprosili, otrzymają podsumowanie wyników badania i implikacji.

RAMIĘ PVE/ALPS

Pacjenci wymagający embolizacji żyły wrotnej (PVE) lub powiązania przegrody wątroby i podwiązania żyły wrotnej do etapowej hepatektomii (ALPPS) będą rekrutowani w taki sam sposób, jak uczestnicy ramienia resekcji. Wezmą udział w tej samej wizycie wyjściowej i rutynowej wizycie w klinice. W tym momencie pacjenci mogą odmówić PVE/ALPPS lub lekarz może zdecydować, że jest to niewłaściwe podczas wizyty w klinice. Jeśli tak się stanie, a pacjent przejdzie do operacji, pozostanie w badaniu. Jeśli nie przystąpią do operacji, ich dane zostaną wykorzystane do realizacji celów drugorzędnych.

Pacjent, który przejdzie do PVE/ALPPS, trafi do szpitala na rutynowe badanie tomografii komputerowej (CT) po pierwszym etapie i wtedy zostanie wyznaczona druga wizyta badawcza. Ta wizyta będzie przebiegała w taki sam sposób, jak wizyta wyjściowa. Zostaną ponownie omówione w MDT i przyjdą na przedoperacyjną wizytę w klinice. Pacjenci mogą zostać uznani za niekwalifikujących się do operacji lub podjąć decyzję o niekontynuowaniu operacji, w którym to przypadku ich już zebrane dane mogą zostać wykorzystane do celów drugorzędnych. Jeśli przejdą do operacji, zostaną pobrane te same dane śródoperacyjne i pooperacyjne, jak w przypadku ramienia resekcji.

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Celem jest rekrutacja 134 uczestników do badania, w tym około 122 osób w grupie pierwotnej operacji i 12 w grupie PVE. Szacuje się, że spośród 134 zrekrutowanych uczestników 112 zrealizuje główny cel.

W obliczeniu mocy oszacowano wpływ wielkości badania, symulując hipotetyczną populację 1 miliona pacjentów i oceniając solidność modelu w celu oszacowania współczynnika beta modelu FLR-GC w odniesieniu do klirensu ICG. Modelowanie opierało się na danych pilotażowych w 29 przypadkach. Losuje się 10 000 próbek od 122 pacjentów z zamianą, generując empiryczne rozkłady parametrów. Wyniki pokazały, że nawet przy najsłabszej symulowanej precyzji stała próbka 122 jest wystarczająca do uzyskania wiarygodnych współczynników beta.

ANALIZA DANYCH

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przez profesora Gilthorpe'a z University of Leeds przy użyciu anonimowego arkusza danych i pakietu oprogramowania RStudio (RStudio, Boston, USA). Zostanie przeprowadzona analiza jednoczynnikowa porównująca FLR-GC z pooperacyjnym ICG-R15 (cel główny) i WL-GC z przedoperacyjnym ICG-R15 (cel drugorzędny). Po drugie, korelacje zostaną zbadane w analizie wielu zmiennych, aby określić, czy MRI dodaje wartości do istniejących przedoperacyjnych biomarkerów, które biomarkery MRI są najbardziej predykcyjne, oraz aby uzyskać model do przewidywania PHLF. Następnie zostanie sprawdzone, czy ten łączny wynik jest znacznie gorszy, gdy DGE-MRI zostanie usunięty z prognozy. W grupie PVE/ALPPS zmiany objętości będą skorelowane ze zmianami funkcji FLR między pre PVE/pre-ALPPS a post-PVE/post-ALPPS.

ZARZĄDZANIE DANYMI

Dane umożliwiające identyfikację nie będą dostępne dla badaczy spoza zespołu opieki klinicznej i będą przechowywane wyłącznie w celu kontroli jakości, tworzenia kopii zapasowych i działań następczych w przypadku wszelkich przypadkowych ustaleń. Zanonimizowane dane badawcze będą rejestrowane przy użyciu identyfikatora badania uczestnika. Formularze papierowe używane do zbierania danych będą przechowywane w bezpiecznym miejscu w Szpitalu Uniwersyteckim St James. Elektroniczne dane badawcze będą przechowywane w rekordzie badania uczestnika w bezpiecznej bazie danych w Szpitalu Uniwersyteckim St James oraz na chronionych hasłem dyskach sieciowych utworzonych i utrzymywanych przez informatykę uniwersytetu. Zostaną utworzone dodatkowe bazy danych w celu przechowywania danych źródłowych do dalszego przetwarzania, w tym MRI w formacie DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine), surowe dane ICG oraz zdigitalizowane preparaty histopatologiczne.

Dane MRI będą rejestrowane przy użyciu identyfikatora pacjenta w bezpiecznym systemie archiwizacji i komunikacji obrazów (PACS) oddziału radiologii. Rutynowe raporty radiologiczne zostaną pobrane i włączone do anonimowego pliku badania uczestnika. Obrazy MRI zostaną anonimowo przesłane ze skanera do uniwersyteckiej bazy danych DICOM, gdzie zostaną przeanalizowane przez pracownika naukowego w celu wyodrębnienia odpowiednich biomarkerów obrazowania.

Wszystkie arkusze programu Excel z zanonimizowanymi danymi z badań zostaną przeniesione do repozytorium danych długoterminowych, w którym będą przechowywane przez co najmniej 25 lat. Dane źródłowe dla MRI i ICG będą przechowywane przez czas nieokreślony w dedykowanym systemie zarządzania danymi obrazowymi hostowanym przez Uniwersytet w celu umożliwienia badań wtórnych, wykorzystania edukacyjnego i udostępniania danych.

PRZYPADKOWE USTALENIA I ZAŚLEPIENIE

Wszystkie dane zebrane na potrzeby badania, z wyjątkiem obliczonych biomarkerów MRI i pomiarów ICG, są uzyskiwane w ramach rutynowych badań i dlatego będą dostępne dla zespołu opieki klinicznej poprzez dokumentację medyczną pacjenta. Wszystkie pomiary funkcji wątroby ICG z urządzenia z klipsem na palec zostaną przejrzane oddzielnie przez konsultanta hepatologa. Wszelkie nietypowe wyniki zostaną zgłoszone zespołowi opieki klinicznej jako przypadkowe wyniki i rozpatrzone zgodnie ze zwykłymi praktykami. W przypadku pacjentów, u których wykonano dodatkowe badanie MRI w ramach udziału w badaniu, zostaną one sprawdzone przez radiologa. Wszelkie nietypowe wyniki zostaną zgłoszone zespołowi opieki klinicznej jako przypadkowe wyniki i rozpatrzone zgodnie ze zwykłymi praktykami. Niezweryfikowane biomarkery MRI nie będą przeglądane pod kątem przypadkowych wyników ani w inny sposób przekazywane zespołowi opieki klinicznej. Pracownicy badań nieklinicznych pracujący nad analizą danych MRI i ICG nie będą mieli dostępu do historii klinicznej pacjenta ani innych testów czynnościowych.

WYCOFANIE UCZESTNIKÓW

Jeśli pacjent w dowolnym momencie zdecyduje się wycofać zgodę na włączenie do badania, dalsze dane dotyczące jego opieki nie będą gromadzone. Na życzenie pacjenta dane zebrane do momentu cofnięcia zgody zostaną zniszczone przy użyciu szpitalnych pojemników na odpady poufne. Pacjenci, którzy po wstępnym włączeniu do badania utracą zdolność do wyrażenia zgody z przyczyn niezwiązanych z operacją, będą traktowani tak samo, jak gdyby cofnęli zgodę. Zebrane wcześniej dane nie zostaną zniszczone. Jeśli pacjent nie jest w stanie ukończyć badania MRI z jakiegokolwiek powodu, zostanie automatycznie wycofany z badania. Dane zebrane do momentu wycofania zostaną zachowane.