Behandling av icke-småcellig lungcancer i tidigt stadium med Durvalumab och strålbehandling

Inklusionskriterier:

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs.
• Patientålder ≥ 18 vid tidpunkten för samtycke
• NSCLC i tidigt stadium (stadium I till IIIA; T1-4 exklusive patienter med satellitknölar i samma eller ipsilaterala lober, N0; AJCC 8:e upplagan)
• Ej kvalificerad för eller ovillig att genomgå kirurgisk resektion. Skälen för kirurgisk olämplighet inkluderar: medicinskt inoperabel eller kirurgiskt inoperabel (på grund av tumörstorlek, lokalisering etc.), enligt bedömning av MSKCC thoraxkirurg eller multidisciplinär tumörstyrelsen konsensus. Orsaker till olämplighet eller patientens ovilja att genomgå kirurgisk resektion måste tydligt dokumenteras.
• Histologisk och/eller cytologisk bekräftelse av NSCLC enligt standardvårdsbiopsi; ingen ytterligare forskningsprotokollspecifik biopsi behövs.
• ECOG/WHO PS 0-1 (KPS 70-100)

• Kandidater för definitiv SBRT

  ° Om, efter att kandidater har planerats för RT, de inte kan behandlas med de institutionella dosrestriktioner som anges i bilagan, kommer de att märkas som otillåtna och tas bort från studien. Oberättigade patienter kommer att ersättas.

• En förutspådd 2-årig PFS på <80% (≥20% risk för sjukdomsprogression) baserat på en MSKCC-utvecklad radiomikriskmodell för förutsägelse (se avsnitt 9.0).
• Kroppsvikt > 30 kg

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut antal neutrofiler (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm^3)
  • Trombocytantal ≥75 x 10^9/L (>75 000 per mm^3)
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgiska ingrepp sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

Exklusions kriterier:

• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
• Tidigare thoraxstrålning som utesluter definitiv SBRT till den aktuella tumören.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med PI
  5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med PI.
  2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab kan endast inkluderas efter samråd med PI.

• Tidigare/nuvarande terapier:

  1. Behandling med en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller har inte återhämtat sig (d.v.s. ≥ grad 1 vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats > 4 veckor tidigare (intraokulärt bevacizumab är acceptabelt).
  2. Tidigare kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler, inom 3 veckor före studiedag 1 eller har inte återhämtat sig (dvs. ≥ grad 1 vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel).
  3. Tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, inklusive durvalumab, anti-PDL2, anti-CD137, anti-Cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktat på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
  4. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  i. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion) ii. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande iii. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) t.ex. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel. f. Tidigare kemoterapi för denna diagnos av lungcancer

• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Allvarlig samtidig sjukdom:

  1. Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
  2. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
  3. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
  4. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
  5. Bevis på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
  6. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: symtomatisk cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.

• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en mycket effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.

  a. Mycket effektiva preventivmetoder, definierade som sådana som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt beskrivs i Appendix B. Observera att vissa preventivmetoder inte anses vara särskilt effektiva (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel; honhatt, diafragma eller svamp med eller utan spermiedödande medel; icke-kopparinnehållande intrauterin anordning; orala hormonella p-piller som endast innehåller gestagen där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet [exklusive Cerazette/desogestrel som anses vara mycket effektivt]; och trefasiska kombinerade p-piller).

• Levande vaccination inom 4 veckor före den första dosen av durvalumab och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Bindvävsrubbningar eller idiopatisk lungfibros som involverar lungor och/eller matstrupe
• Känd handlingsbar EGFR- eller ALK-mutation
• Kända kontraindikationer för strålbehandling
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.
• Deltagarna får inte donera blod under behandling med durvalumab.