Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano con durvalumab y radioterapia

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
• Edad del paciente ≥ 18 años en el momento del consentimiento
• NSCLC en etapa temprana (Estadio I a IIIA; T1-4 excluyendo pacientes con nódulos satélites en el mismo lóbulo o en el mismo lóbulo, N0; AJCC 8.ª edición)
• No elegible o no dispuesto a someterse a una resección quirúrgica. Las razones para la no elegibilidad quirúrgica incluyen: médicamente inoperable o quirúrgicamente irresecable (debido al tamaño del tumor, ubicación, etc.), según lo evaluado por el cirujano torácico del MSKCC o el consenso de la junta multidisciplinaria de tumores. Las razones de la no elegibilidad o la falta de voluntad del paciente para someterse a una resección quirúrgica deben estar claramente documentadas.
• Confirmación histológica y/o citológica de NSCLC según la biopsia estándar de atención; no se necesita una biopsia adicional específica del protocolo de investigación.
• ECOG/OMS PS 0-1 (KPS 70-100)

• Candidatos a SBRT definitivo

  ° Si, después de que los candidatos hayan sido planificados para RT, no pueden ser tratados con las restricciones de dosis institucionales que se enumeran en el apéndice, serán etiquetados como no elegibles y eliminados del estudio. Los pacientes no elegibles serán reemplazados.

• Una SSP prevista a 2 años de <80 % (≥20 % de riesgo de progresión de la enfermedad) basada en un modelo de predicción de riesgo radiómico desarrollado por MSKCC (ver sección 9.0).
• Peso corporal > 30 kg

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm^3)
  • Recuento de plaquetas ≥75 x 10^9/L (>75 000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a cirugía. esterilización (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Radiación torácica previa que impide la SBRT definitiva al tumor actual.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el IP
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  1. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el PI.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el IP.

• Terapias anteriores/actuales:

  1. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≥ Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados > 4 semanas antes (es aceptable el bevacizumab intraocular).
  2. Quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≥ Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente).
  3. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, incluidos durvalumab, anti-PDL2, anti-CD137, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
  4. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  i. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) ii. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente iii. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) e. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). F. Quimioterapia previa para este diagnóstico de cáncer de pulmón

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Enfermedad grave concurrente:

  1. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
  2. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
  3. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  4. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
  5. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
  6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular sintomático (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardiaca grave que requiera medicación.

• Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.

  una. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, se describen en el Apéndice B. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente efectivos (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente eficaz]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

• Se prohíbe la vacunación viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de durvalumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Trastornos del tejido conjuntivo o fibrosis pulmonar idiopática que afecta a los pulmones y/o al esófago
• Mutación procesable conocida de EGFR o ALK
• Contraindicaciones conocidas de la radioterapia
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
• Los participantes no deben donar sangre mientras estén en tratamiento con durvalumab.