Léčba časného stadia nemalobuněčného karcinomu plic pomocí durvalumabu a radiační terapie

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.
• Věk pacienta ≥ 18 let v době udělení souhlasu
• Časné stadium NSCLC (stádium I až IIIA; T1-4 kromě pacientů se satelitními uzly ve stejných nebo ipsilaterálních lalocích, N0; AJCC 8. vydání)
• Nezpůsobilý nebo neochotný podstoupit chirurgickou resekci. Důvody chirurgické nezpůsobilosti zahrnují: lékařsky neoperabilní nebo chirurgicky neoperabilní (kvůli velikosti nádoru, umístění atd.), jak bylo posouzeno hrudním chirurgem MSKCC nebo konsensem multidisciplinárního výboru pro nádory. Důvody nezpůsobilosti nebo neochoty pacienta podstoupit chirurgickou resekci musí být jasně zdokumentovány.
• Histologické a/nebo cytologické potvrzení NSCLC podle standardní péče biopsie; není potřeba žádná další biopsie specifická pro výzkumný protokol.
• ECOG/WHO PS 0-1 (KPS 70-100)

• Kandidáti na definitivní SBRT

  ° Pokud poté, co byli kandidáti naplánováni na RT, nemohou být léčeni ústavními omezeními dávky, jak je uvedeno v příloze, budou označeni jako nezpůsobilí a vyřazeni ze studie. Nezpůsobilí pacienti budou nahrazeni.

• Předpokládaná 2letá PFS < 80 % (≥ 20 % riziko progrese onemocnění) na základě modelu predikce radiomického rizika vyvinutého MSKCC (viz bod 9.0).
• Tělesná hmotnost > 30 kg

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm^3)
  • Počet krevních destiček ≥75 x 10^9/l (>75 000 na mm^3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgický zákrok sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
• Předchozí ozáření hrudníku vylučující definitivní SBRT k aktuálnímu nádoru.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s PI
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s PI.
  2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI.

• Předchozí/aktuální terapie:

  1. Léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezhojila (tj. ≥ 1. stupeň na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými > 4 týdny dříve (nitrooční bevacizumab je přijatelný).
  2. Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≥ 1. stupeň na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou).
  3. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, včetně durvalumabu, anti-PDL2, anti-CD137, anti-cytotoxické T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) protilátka nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
  4. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  i. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce) ii. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu iii. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření), např. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. F. Předchozí chemoterapie pro tuto diagnózu rakoviny plic

• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Těžká souběžná onemocnění:

  1. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
  2. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
  3. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
  4. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
  5. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
  6. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: symptomatická cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ Klasifikační třída New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.

  A. Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako metody, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jsou popsány v příloze B. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

• Živá vakcinace během 4 týdnů před první dávkou durvalumabu a během studie je zakázána s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Poruchy pojivové tkáně nebo idiopatická plicní fibróza postihující plíce a/nebo jícen
• Známá účinná mutace EGFR nebo ALK
• Známé kontraindikace radioterapie
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Historie aktivní primární imunodeficience
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
• Účastníci nesmí darovat krev během léčby durvalumabem.