Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale con Durvalumab e radioterapia

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo.
• Età del paziente ≥ 18 anni al momento del consenso
• NSCLC in stadio iniziale (stadio da I a IIIA; T1-4 esclusi pazienti con noduli satellite nello stesso lobo o lobi omolaterali, N0; AJCC 8a edizione)
• Non idoneo o non disposto a sottoporsi a resezione chirurgica. I motivi per l'inammissibilità chirurgica includono: non operabile dal punto di vista medico o non resecabile chirurgicamente (a causa delle dimensioni del tumore, posizione ecc.), come valutato dal chirurgo toracico MSKCC o dal consenso multidisciplinare del comitato dei tumori. I motivi di non idoneità o la riluttanza del paziente a sottoporsi a resezione chirurgica devono essere chiaramente documentati.
• Conferma istologica e/o citologica di NSCLC come da biopsia standard di cura; non è necessaria alcuna ulteriore biopsia specifica del protocollo di ricerca.
• PS ECOG/OMS 0-1 (KPS 70-100)

• Candidati per SBRT definitivo

  ° Se, dopo che i candidati sono stati programmati per la RT, non possono essere trattati con i vincoli di dose istituzionali elencati nell'appendice, saranno etichettati come non idonei e rimossi dallo studio. I pazienti non idonei saranno sostituiti.

• PFS prevista a 2 anni <80% (rischio ≥20% di progressione della malattia) sulla base di un modello di previsione del rischio radiomico sviluppato da MSKCC (vedere paragrafo 9.0).
• Peso corporeo > 30 kg

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm^3)
  • Conta piastrinica ≥75 x 10^9/L (>75.000 per mm^3)
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale per l'istituto o sono state sottoposte a intervento chirurgico sterilizzazione (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• Precedenti radiazioni toraciche che precludono la SBRT definitiva al tumore attuale.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il PI
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il PI.
  2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il PI.

• Terapie precedenti/attuali:

  1. Trattamento con un anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè, ≥ Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati > 4 settimane prima (il bevacizumab intraoculare è accettabile).
  2. Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole, entro 3 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripresa (cioè, ≥ Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza).
  3. Terapia precedente con un anti-PD-1, anti-PD-L1, incluso durvalumab, anti-PDL2, anti-CD137, anticorpo anti-4 citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
  4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  io. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) ii. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente iii. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) e. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. f. Precedente chemioterapia per questa diagnosi di cancro ai polmoni

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Grave malattia concomitante:

  1. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
  2. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
  3. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
  4. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  5. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
  6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale sintomatico/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.

  un. Metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, sono descritti nell'Appendice B. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici).

• La vaccinazione dal vivo entro 4 settimane prima della prima dose di durvalumab e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Disturbi del tessuto connettivo o fibrosi polmonare idiopatica che coinvolgono i polmoni e/o l'esofago
• Mutazione EGFR o ALK attiva nota
• Controindicazioni note alla radioterapia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
• I partecipanti non devono donare il sangue durante la terapia con durvalumab.