Behandeling van niet-kleincellige longkanker in een vroeg stadium met Durvalumab en bestralingstherapie

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures.
• Patiënt leeftijd ≥ 18 op het moment van toestemming
• NSCLC in een vroeg stadium (stadium I tot IIIA; T1-4 exclusief patiënten met satellietknobbeltjes in dezelfde of ipsilaterale lobben, N0; AJCC 8e editie)
• Komt niet in aanmerking voor of wil geen chirurgische resectie ondergaan. Redenen voor het niet in aanmerking komen voor een operatie zijn onder meer: ​​medisch niet-operabel of chirurgisch inoperabel (vanwege de grootte van de tumor, locatie enz.), zoals beoordeeld door de MSKCC-thoraxchirurg of consensus van de multidisciplinaire tumorcommissie. Redenen voor het niet in aanmerking komen of de onwil van de patiënt om chirurgische resectie te ondergaan, moeten duidelijk worden gedocumenteerd.
• Histologische en/of cytologische bevestiging van NSCLC volgens standaard biopsie; er is geen aanvullende onderzoeksprotocolspecifieke biopsie nodig.
• ECOG/WHO PS 0-1 (KPS 70-100)

• Kandidaten voor definitieve SBRT

  ° Als kandidaten, nadat ze zijn ingepland voor RT, niet in staat zijn om te worden behandeld met de institutionele dosisbeperkingen zoals vermeld in de bijlage, worden ze als niet-geschikt aangemerkt en uit de studie verwijderd. Patiënten die niet in aanmerking komen, worden vervangen.

• Een voorspelde 2-jaars PFS van <80% (≥20% risico op ziekteprogressie) op basis van een door MSKCC ontwikkeld radiomics-risicovoorspellingsmodel (zie rubriek 9.0).
• Lichaamsgewicht > 30kg

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm^3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 10^9/L (>75.000 per mm^3)
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of een chirurgische ingreep hebben ondergaan. sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
• Eerdere thoracale bestraling verhindert definitieve SBRT voor de huidige tumor.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de PI
  5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  1. Patiënten met neuropathie graad ≥ 2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de PI.
  2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI.

• Eerdere/huidige therapieën:

  1. Behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. ≥ Graad 1 bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die > 4 weken eerder werden toegediend (intraoculaire bevacizumab is acceptabel).
  2. Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen, binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. ≥ Graad 1 bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel).
  3. Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, inclusief durvalumab, anti-PDL2, anti-CD137, anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes.
  4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  i. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie) ii. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan iii. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) e. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. f. Voorafgaande chemotherapie voor deze diagnose van longkanker

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Ernstige gelijktijdige ziekte:

  1. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
  2. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
  3. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
  4. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
  5. Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
  6. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: symptomatisch cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatieklasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn een zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.

  a. Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (dwz minder dan 1% per jaar) wanneer ze consistent en correct worden gebruikt, worden beschreven in bijlage B. Merk op dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief worden beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwelijke dop, middenrif of spons met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd]; en trifasische gecombineerde orale anticonceptiepillen).

• Levende vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Bindweefselaandoeningen of idiopathische longfibrose waarbij de longen en/of slokdarm betrokken zijn
• Bekende bruikbare EGFR- of ALK-mutatie
• Bekende contra-indicaties voor radiotherapie
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
• Deelnemers mogen tijdens de behandeling met durvalumab geen bloed doneren.