Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium mit Durvalumab und Strahlentherapie

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren.
• Patientenalter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einwilligung
• NSCLC im frühen Stadium (Stadium I bis IIIA; T1-4, ausgenommen Patienten mit Satellitenknoten in denselben oder ipsilateralen Lappen, N0; AJCC 8. Ausgabe)
• Ungeeignet oder nicht bereit, sich einer chirurgischen Resektion zu unterziehen. Zu den Gründen für die Unzulässigkeit eines chirurgischen Eingriffs gehören: medizinisch inoperabel oder chirurgisch inoperabel (aufgrund von Tumorgröße, -ort usw.), wie vom MSKCC-Thoraxchirurgen oder einem multidisziplinären Tumorboard-Konsens beurteilt. Gründe für die Nicht-Eignung oder die Nichtbereitschaft des Patienten, sich einer chirurgischen Resektion zu unterziehen, müssen eindeutig dokumentiert werden.
• Histologische und/oder zytologische Bestätigung von NSCLC gemäß Behandlungsstandardbiopsie; Es ist keine zusätzliche forschungsprotokollspezifische Biopsie erforderlich.
• ECOG/WHO PS 0-1 (KPS 70-100)

• Kandidaten für definitive SBRT

  ° Wenn Kandidaten, nachdem sie für RT geplant wurden, nicht in der Lage sind, mit den im Anhang aufgeführten institutionellen Dosisbeschränkungen behandelt zu werden, werden sie als nicht geeignet gekennzeichnet und aus der Studie entfernt. Nicht zugelassene Patienten werden ersetzt.

• Ein prognostiziertes 2-Jahres-PFS von < 80 % (≥ 20 % Risiko für Krankheitsprogression) basierend auf einem von MSKCC entwickelten Radiomics-Risikovorhersagemodell (siehe Abschnitt 9.0).
• Körpergewicht > 30 kg

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm^3)
  • Thrombozytenzahl ≥75 x 10^9/l (>75.000 pro mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer Operation unterzogen haben Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie).
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Frühere Thoraxbestrahlung, die eine endgültige SBRT für den aktuellen Tumor ausschließt.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem PI
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem PI von Fall zu Fall beurteilt.
  2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden.

• Frühere/aktuelle Therapien:

  1. Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder sich nicht erholt (d. h. ≥ Grad 1 zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimitteln, die > 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (intraokulares Bevacizumab ist akzeptabel).
  2. Vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder sich nicht erholt (d. h. ≥ Grad 1 zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs).
  3. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, einschließlich Durvalumab-, Anti-PDL2-, Anti-CD137-, Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
  4. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  ich. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) ii. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als <<10 mg/Tag>> Prednison oder dessen Äquivalent iii. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) e. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. f. Vorherige Chemotherapie für diese Diagnose von Lungenkrebs

• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Schwere Begleiterkrankung:

  1. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
  2. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
  3. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
  4. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  5. Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
  6. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: symptomatischer zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen.

• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

  a. Hochwirksame Verhütungsmethoden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, werden in Anhang B beschrieben. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als hochwirksam angesehen werden (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Verhütungspillen, die nur Gestagene enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

• Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Durvalumab-Dosis und während der Studie sind verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Bindegewebserkrankungen oder idiopathische Lungenfibrose mit Beteiligung der Lunge und/oder der Speiseröhre
• Bekannte umsetzbare EGFR- oder ALK-Mutation
• Bekannte Kontraindikationen für die Strahlentherapie
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
• Die Teilnehmer dürfen während der Durvalumab-Therapie kein Blut spenden.