Pilotstudie av CT1812 i mild till måttlig Alzheimers sjukdom med hjälp av EEG

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor i icke fertil ålder och män i åldern 50 till 85 år inklusive, med en diagnos av mild till måttlig Alzheimers sjukdom enligt 2018 NIA-AA-kriterierna och minst 6 månaders historia av nedgång i kognitiv funktion dokumenterad i vårdjournal.

   i) Icke-fertil ålder för kvinnor definieras som postmenopausal (sista menstruation längre än 24 månader) eller genomgått en dokumenterad bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Om den senaste menstruationen är mindre än 24 månader kan ett serumfollikelstimulerande hormon (FSH)-värde som bekräftar postmenopausal status användas.

   ii) Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda kondom under studien och i 3 månader efter sista dosen. Kvinnliga partners bör också överväga att använda ett acceptabelt preventivmedel, även om det inte är obligatoriskt. Acceptabla former av preventivmedel inkluderar abstinens, p-piller eller någon dubbelkombination av: intrauterin enhet (IUD), manlig eller kvinnlig kondom, diafragma, svamp och livmoderhalsmössa.

2. CSF-positiv för amyloid beta (enligt definitionen i studiehandboken). Historiska CSF-resultat kommer att beaktas förutsatt att resultaten överensstämmer med CSF-amyloid beta-tröskeln som krävs för inkludering och efter diskussion med den medicinska monitorn; dock krävs fortfarande en LP som en del av screeningprocedurerna
3. Neuroimaging (MRT) överensstämmer med den kliniska diagnosen Alzheimers sjukdom och utan fynd av signifikanta uteslutningsavvikelser (se avsnitt 9.3 uteslutningskriterier nr. 4). En historisk MRT, upp till 1 år före screening, kan användas så länge det inte har förekommit några intervall kliniska neurologiska händelser som kan tyda på en förändring i MRT-skanningen.
4. MMSE 18-26 inklusive.
5. Geriatrisk depressionsskala (GDS) ≤ 6 utan aktiv depression (se avsnitt 9.3 uteslutningskriterier nr 6).
6. Formell utbildning på 8 eller fler år.
7. Deltagarna måste ha en vårdgivare/studiepartner som enligt platsens huvudutredare har kontakt med studiedeltagaren under ett tillräckligt antal timmar per vecka för att ge informativa svar på protokollbedömningarna, övervaka administreringen av studieläkemedlet och är vill och kan delta i alla studieplatsbesök och vissa studiebedömningar. Vårdgivaren/studiepartnern måste ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien.
8. Deltagare som bor hemma eller i samhället (assisterade boende acceptabelt).
9. Deltagarna får inte ha någon känd historia av svårigheter att svälja kapslar.
10. Stabil farmakologisk behandling av andra kroniska tillstånd i minst 30 dagar före screening.
11. Måste samtycka till genotypning av apolipoprotein E (APOE).
12. Deltagarna ska vara allmänt friska med rörlighet (ambulerande eller ambulerande hjälp, dvs. rollator eller käpp), syn och hörsel (hörapparat tillåten) tillräcklig för att följa testprocedurerna.
13. Måste kunna genomföra alla screeningutvärderingar.

Exklusions kriterier:

1. Sjukhusinläggning (förutom planerade ingrepp) eller byte av kronisk samtidig medicinering inom 1 månad före screening.
2. Deltagare som bor på en kontinuerlig vårdinrättning.
3. Kontraindikationer för MRT-undersökningen av någon anledning.
4. Screening MRT (eller historisk MRT, om tillämpligt) av hjärnan som tyder på betydande abnormitet, inklusive, men inte begränsat till, tidigare blödning eller infarkt > 1 cm3, > 3 lakunära infarkter, cerebral kontusion, encefalomalaci, aneurysm, vaskulär missbildning, subduralt hematom hydrocefalus, utrymmesupptagande lesion (t.ex. abscess eller hjärntumör såsom meningiom).

5. Kliniska eller laboratoriefynd överensstämmer med:

   1. Annan primär degenerativ demens, (demens med Lewy-kroppar, fronto-temporal demens, Huntingtons sjukdom, Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, Downs syndrom, etc).
   2. Andra neurodegenerativa tillstånd (Parkinsons sjukdom, amyotrofisk lateralskleros, etc).
   3. Anfallsåkomma.
   4. Andra infektionssjukdomar, metabola eller systemiska sjukdomar som påverkar det centrala nervsystemet (syfilis, nuvarande hypotyreos, närvarande vitamin B12 eller folatbrist, andra laboratorievärden etc).
6. En aktuell DSM-V-diagnos av aktiv depression, schizofreni eller bipolär sjukdom. Deltagare med depressiva symtom som framgångsrikt hanteras av en stabil dos av ett antidepressivt läkemedel tillåts tillträde.

7. Kliniskt signifikant, avancerad eller instabil sjukdom som kan störa resultatutvärderingar, såsom:

   1. Kronisk leversjukdom, avvikelser i leverfunktionstest eller andra tecken på leverinsufficiens (ALT, ASAT, alkaliskt fosfatas > 1,5 ULN, laktatdehydrogenas (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Andningsinsufficiens.
   3. Njurinsufficiens eGFR < 50 ml/min baserat på CKD-EPI-formeln,
   4. Hjärtsjukdom (hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtsvikt, kardiomyopati inom 6 månader före screening).
   5. Bradykardi (< 50/min.) eller takykardi (> 100/min.).
   6. Dåligt hanterad hypertoni (systolisk > 160 mm Hg och/eller diastolisk > 95 mm Hg) eller hypotoni (systolisk < 90 mm Hg och/eller diastolisk < 60 mm Hg).
   7. Okontrollerad diabetes hos kända diabetiker, enligt definition av hemoglobin A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Historik av cancer inom 3 år efter screening med undantag för helt utskurna icke-melanom hudcancer eller icke-metastaserad prostatacancer som har varit stabil i minst 6 månader.
9. Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV).
10. Anamnes med akut/kronisk hepatit B eller C och/eller bärare av hepatit B (seropositiv för hepatit B-ytantigen [HbsAg] eller anti-hepatit C [HCV] antikropp).

11. Kliniskt signifikanta avvikelser vid screening av laboratorietester, inklusive:

    a) Hematokrit mindre än 35 % för män och mindre än 32 % för kvinnor, absolut antal neutrofila celler på <1500/uL (med undantag för en dokumenterad historia av kronisk godartad neutropeni), eller trombocytantal på < 120 000/uL ; international normalized ratio (INR) > 1,4 eller annan koagulopati, bekräftad genom upprepad bedömning.

12. Funktionshinder som kan hindra deltagaren från att fullfölja alla studiekrav (t.ex. blindhet, dövhet, allvarliga språksvårigheter, etc).

13. Inom 4 veckor efter screeningbesöket eller under studien, samtidig behandling med antipsykotiska medel, antiepileptika, centralt aktiva antihypertensiva läkemedel (t.ex. klonidin, l-metyldopa, guanidin, guanfacin, etc.), lugnande medel, opioider, humörstabilisatorer (t.ex. valproat, litium); eller bensodiazepiner, med följande undantag:

    a) Lågdos lorazepam kan användas för sedering före MR-undersökning för de deltagare som behöver sedering. Efter utredarens bedömning kan 0,5 till 1 mg ges oralt före skanning med en enda upprepad dos som ges om den första dosen är ineffektiv. Högst totalt 2 mg lorazepam får användas för MR-undersökningen.

14. Alla störningar som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel (t.ex. tunntarmssjukdom, Crohns sjukdom, celiaki eller leversjukdom).
15. Nootropa läkemedel förutom stabila AD-läkemedel (acetylkolinesterashämmare och memantin).
16. Misstänkt eller känt drog- eller alkoholmissbruk, dvs mer än cirka 60 g alkohol (cirka 1 liter öl eller 0,5 liter vin) per dag.
17. Misstänkt eller känd allergi mot någon del av studiebehandlingarna.
18. Inskrivning i en annan prövningsstudie eller intag av prövningsläkemedel inom de föregående 30 dagarna eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre.
19. Intag av läkemedel eller substanser som potentiellt är involverade i kliniskt signifikant induktion eller hämning av CYP3A4- eller P-gp-medierade läkemedelsinteraktioner med CT1812, inom 4 veckor eller 5 halveringstider av det interagerande läkemedlet före administrering av CT1812 och under hela studien. Grapefruktjuice bör undvikas 2 veckor före dosering och under hela studien. Se bilaga A för en fullständig lista över förbjudna ämnen.
20. Exponering för immunmodulatorer, anti-Aβ-vacciner, passiv immunterapi för AD (t.ex. monoklonala antikroppar) under de senaste 180 dagarna och/eller exponering för BACE-hämmare under de senaste 30 dagarna
21. Förväntad användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) under mer än 14 dagar från baslinje/dag 1 till dag 182. Kontraindikation för att genomgå en LP inklusive, men inte begränsad till: oförmåga att tolerera en lämpligt böjd position under den tid som krävs för att utföra en LP; internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,4 eller annan koagulopati; trombocytantal < 120 000/μL; infektion vid det önskade LP-stället; tar antikoagulantia inom 90 dagar efter screening (lågdos aspirin är tillåtet); degenerativ artrit i ländryggen; misstänkt icke-kommunicerande hydrocefalus eller intrakraniell massa; tidigare historia av spinalmassa eller trauma.
22. Varje villkor som enligt utredaren eller sponsorn gör deltagaren olämplig för inkludering.