Pilot klinisk studie av CT1812 i mild til moderat Alzheimers sykdom ved bruk av EEG

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner i ikke-fertil alder og menn i alderen 50 til 85 år inklusive, med en diagnose av mild til moderat Alzheimers sykdom i henhold til 2018 NIA-AA-kriteriene og minst 6 måneders historie med nedgang i kognitiv funksjon dokumentert i pasientjournal.

   i) Ikke-fertil potensial for kvinner er definert som postmenopausal (siste menstruasjon over 24 måneder) eller gjennomgått en dokumentert bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Hvis siste menstruasjon er mindre enn 24 måneder, kan en serumfollikkelstimulerende hormon (FSH)-verdi som bekrefter postmenopausal status brukes.

   ii) Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder må godta å bruke kondom under studien og i 3 måneder etter siste dose. Kvinnelige partnere bør også vurdere å bruke et akseptabelt prevensjonsmiddel, selv om det ikke er obligatorisk. Akseptable former for prevensjon inkluderer abstinens, p-piller eller en hvilken som helst dobbel kombinasjon av: intrauterin enhet (IUD), kondom for menn eller kvinner, membran, svamp og cervikal hette.

2. CSF positiv for amyloid beta (som definert i studiehåndboken). Historiske CSF-resultater vil bli vurdert forutsatt at resultatene stemmer overens med CSF-amyloid beta-terskelen som kreves for inkludering og etter diskusjon med den medisinske monitoren; Imidlertid er en LP fortsatt nødvendig som en del av screeningsprosedyrene
3. Nevroimaging (MRI) i samsvar med den kliniske diagnosen Alzheimers sykdom og uten funn av signifikante eksklusjonsavvik (se avsnitt 9.3 eksklusjonskriterier nr. 4). En historisk MR, inntil 1 år før screening, kan brukes så lenge det ikke har vært noen intervall kliniske nevrologiske hendelser som kan tyde på en endring i MR-skanningen.
4. MMSE 18-26 inklusive.
5. Geriatrisk depresjonsskala (GDS) ≤ 6 uten aktiv depresjon (se avsnitt 9.3 eksklusjonskriterier nr. 6).
6. Formell utdanning på 8 eller flere år.
7. Deltakerne må ha en omsorgsperson/studiepartner som etter vurderingen av stedets hovedetterforsker har kontakt med studiedeltakeren i et tilstrekkelig antall timer per uke for å gi informative svar på protokollvurderingene, føre tilsyn med administrasjonen av studiemedikamentet, og er villig og i stand til å delta i alle studiestedsbesøk og enkelte studievurderinger. Omsorgspersonen/studiepartneren må gi skriftlig informert samtykke for å delta i studien.
8. Deltakere som bor hjemme eller i samfunnet (assistert bolig akseptabelt).
9. Deltakerne må ikke ha noen kjent historie med problemer med å svelge kapsler.
10. Stabil farmakologisk behandling av andre kroniske tilstander i minst 30 dager før screening.
11. Må samtykke til genotyping av apolipoprotein E (APOE).
12. Deltakerne skal generelt være friske med mobilitet (ambulerende eller ambulerende støttet, dvs. rullator eller stokk), syn og hørsel (høreapparat tillatt) tilstrekkelig til å følge testprosedyrene.
13. Må kunne gjennomføre alle screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Sykehusinnleggelse (unntatt planlagte prosedyrer) eller endring av kronisk samtidig medisinering innen 1 måned før screening.
2. Deltakere som bor på et kontinuerlig sykehjem.
3. Kontraindikasjoner til MR-undersøkelse uansett grunn.
4. Screening MR (eller historisk MR, hvis aktuelt) av hjernen som indikerer betydelig abnormitet, inkludert, men ikke begrenset til, tidligere blødninger eller infarkt > 1 cm3, > 3 lakunære infarkter, cerebral kontusjon, encefalomalacia, aneurisme, vaskulær misdannelse, subduralt hematom , hydrocephalus, plassopptakende lesjon (f.eks. abscess eller hjernesvulst som meningeom).

5. Kliniske funn eller laboratoriefunn i samsvar med:

   1. Annen primær degenerativ demens, (demens med Lewy-kropper, fronto-temporal demens, Huntingtons sykdom, Creutzfeldt-Jakob sykdom, Downs syndrom, etc).
   2. Andre nevrodegenerative tilstander (Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, etc).
   3. Anfall lidelse.
   4. Andre smittsomme, metabolske eller systemiske sykdommer som påvirker sentralnervesystemet (syfilis, nåværende hypotyreose, tilstedeværende vitamin B12- eller folatmangel, andre laboratorieverdier osv.).
6. En aktuell DSM-V-diagnose av aktiv alvorlig depresjon, schizofreni eller bipolar lidelse. Deltakere med depressive symptomer behandlet med en stabil dose av et antidepressivum får adgang.

7. Klinisk signifikant, avansert eller ustabil sykdom som kan forstyrre utfallsevalueringer, for eksempel:

   1. Kronisk leversykdom, unormale leverfunksjonsprøver eller andre tegn på leverinsuffisiens (ALT, AST, alkalisk fosfatase > 1,5 ULN, laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Respiratorisk insuffisiens.
   3. Nyreinsuffisiens eGFR < 50 ml/min basert på CKD-EPI formelen,
   4. Hjertesykdom (hjerteinfarkt, ustabil angina, hjertesvikt, kardiomyopati innen 6 måneder før screening).
   5. Bradykardi (< 50/min.) eller takykardi (> 100/min.).
   6. Dårlig håndtert hypertensjon (systolisk > 160 mm Hg og/eller diastolisk > 95 mm Hg) eller hypotensjon (systolisk < 90 mm Hg og/eller diastolisk < 60 mm Hg).
   7. Ukontrollert diabetes hos kjente diabetikere, som definert ved hemoglobin A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Anamnese med kreft innen 3 år etter screening med unntak av fullstendig utskåret ikke-melanom hudkreft eller ikke-metastatisk prostatakreft som har vært stabil i minst 6 måneder.
9. Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV).
10. Anamnese med akutt/kronisk hepatitt B eller C og/eller bærere av hepatitt B (seropositiv for hepatitt B overflateantigen [HbsAg] eller antihepatitt C [HCV] antistoff).

11. Klinisk signifikante abnormiteter ved screening av laboratorietester, inkludert:

    a) Hematokrit mindre enn 35 % for menn og mindre enn 32 % for kvinner, absolutt antall nøytrofile celler på <1500/uL (med unntak av en dokumentert historie med kronisk godartet nøytropeni), eller blodplatecelletall på < 120 000/uL ; internasjonalt normalisert forhold (INR) > 1,4 eller annen koagulopati, bekreftet ved gjentatt vurdering.

12. Funksjonshemming som kan hindre deltakeren i å fullføre alle studiekrav (f.eks. blindhet, døvhet, alvorlige språkvansker osv.).

13. Innen 4 uker etter screeningbesøk eller under studien, samtidig behandling med antipsykotiske midler, antiepileptika, sentralt aktive antihypertensiva (f.eks. klonidin, l-metyldopa, guanidin, guanfacin, etc.), beroligende midler, opioider, stemningsstabilisatorer (f.eks. , valproat, litium); eller benzodiazepiner, med følgende unntak:

    a) Lavdose lorazepam kan brukes til sedasjon før MR-skanning for de deltakerne som trenger sedasjon. Etter etterforskerens skjønn kan 0,5 til 1 mg gis oralt før skanning med en enkelt gjentatt dose gitt hvis den første dosen er ineffektiv. Ikke mer enn totalt 2 mg lorazepam kan brukes til MR-undersøkelsen.

14. Enhver lidelse som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler (f.eks. tynntarmsykdom, Crohns sykdom, cøliaki eller leversykdom).
15. Nootropiske legemidler unntatt stabile AD-medisiner (acetylkolinesterasehemmere og memantin).
16. Mistenkt eller kjent narkotika- eller alkoholmisbruk, dvs. mer enn ca. 60 g alkohol (ca. 1 liter øl eller 0,5 liter vin) per dag.
17. Mistenkt eller kjent allergi mot noen komponenter i studiebehandlingene.
18. Registrering i en annen undersøkelsesstudie eller inntak av undersøkelseslegemiddel i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst.
19. Inntak av legemidler eller substanser som potensielt er involvert i klinisk signifikant induksjon eller hemming av CYP3A4- eller P-gp-medierte legemiddelinteraksjoner med CT1812, innen 4 uker eller 5 halveringstider av det interagerende legemidlet før administrering av CT1812 og gjennom hele studien. Grapefruktjuice bør unngås i de 2 ukene før dosering og gjennom hele studien. Se vedlegg A for en fullstendig liste over forbudte stoffer.
20. Eksponering for immunmodulatorer, anti-Aβ-vaksiner, passive immunterapier for AD (f.eks. monoklonale antistoffer) i løpet av de siste 180 dagene og/eller eksponering for BACE-hemmere i løpet av de siste 30 dagene
21. Forventet bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) i mer enn 14 dager fra baseline/dag 1 til dag 182. Kontraindikasjon for å gjennomgå en LP inkludert, men ikke begrenset til: manglende evne til å tolerere en passende bøyd stilling i den tiden som er nødvendig for å utføre en LP; internasjonalt normalisert forhold (INR) > 1,4 eller annen koagulopati; antall blodplater på < 120 000/μL; infeksjon på ønsket LP-sted; tar antikoagulerende medisiner innen 90 dager etter screening (lavdose aspirin er tillatt); degenerativ leddgikt i korsryggen; mistenkt ikke-kommuniserende hydrocephalus eller intrakraniell masse; tidligere historie med spinalmasse eller traumer.
22. Enhver tilstand som etter etterforskerens eller sponsorens mening gjør deltakeren uegnet for inkludering.