Estudio clínico piloto de CT1812 en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada mediante EEG

Criterios de inclusión:

1. Mujeres en edad fértil y hombres, de 50 a 85 años inclusive, con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer de leve a moderada según los criterios NIA-AA de 2018 y un historial de al menos 6 meses de deterioro de la función cognitiva documentado en el historial médico.

   i) Las mujeres sin potencial fértil se definen como posmenopáusicas (última menstruación de más de 24 meses) o sometidas a una ligadura de trompas bilateral documentada o histerectomía. Si la última menstruación es inferior a 24 meses, se puede utilizar un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero que confirme el estado posmenopáusico.

   ii) Los participantes masculinos que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar condones durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Las parejas femeninas también deben considerar el uso de un método anticonceptivo aceptable, aunque no es obligatorio. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen la abstinencia, las píldoras anticonceptivas o cualquier combinación doble de: dispositivo intrauterino (DIU), condón masculino o femenino, diafragma, esponja y capuchón cervical.

2. LCR positivo para beta amiloide (como se define en el manual del estudio). Se considerarán los resultados históricos del LCR siempre que los resultados sean consistentes con el umbral de beta amiloide del LCR requerido para la inclusión y luego de la discusión con el monitor médico; sin embargo, todavía se requiere un LP como parte de los procedimientos de selección
3. Imágenes de neuroimagen (MRI) consistentes con el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer y sin hallazgos de anormalidades de exclusión significativas (consulte la Sección 9.3 criterios de exclusión no. 4). Se puede usar una resonancia magnética histórica, hasta 1 año antes de la selección, siempre que no haya habido eventos neurológicos clínicos en el intervalo que puedan sugerir un cambio en la resonancia magnética.
4. MMSE 18-26 inclusive.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) ≤ 6 sin depresión activa (ver apartado 9.3 criterios de exclusión nº 6).
6. Educación formal de 8 o más años.
7. Los participantes deben tener un cuidador/compañero del estudio que, en opinión del investigador principal del centro, tenga contacto con el participante del estudio durante un número suficiente de horas a la semana para proporcionar respuestas informativas sobre las evaluaciones del protocolo, supervisar la administración del fármaco del estudio y dispuesto y capaz de participar en todas las visitas al sitio del estudio y en algunas evaluaciones del estudio. El cuidador/socio del estudio debe dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
8. Participantes que viven en casa o en la comunidad (vida asistida aceptable).
9. Los participantes no deben tener antecedentes conocidos de dificultad para tragar cápsulas.
10. Tratamiento farmacológico estable de cualquier otra afección crónica durante al menos 30 días antes de la selección.
11. Debe dar su consentimiento para el genotipado de apolipoproteína E (APOE).
12. Los participantes deberán estar generalmente sanos con movilidad (ambulatoria o con asistencia ambulatoria, es decir, andador o bastón), visión y audición (audífonos permitidos) suficientes para cumplir con los procedimientos de prueba.
13. Debe poder completar todas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

1. Hospitalización (excepto procedimientos planificados) o cambio de medicación crónica concomitante en el mes anterior a la selección.
2. Participantes que viven en un centro de enfermería de atención continua.
3. Contraindicaciones para el examen de resonancia magnética por cualquier motivo.
4. Resonancia magnética de detección (o resonancia magnética histórica, si corresponde) del cerebro que indica una anomalía significativa, que incluye, entre otros, hemorragia previa o infarto > 1 cm3, > 3 infartos lacunares, contusión cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformación vascular, hematoma subdural , hidrocefalia, lesión ocupante de espacio (p. ej., absceso o tumor cerebral como meningioma).

5. Hallazgos clínicos o de laboratorio consistentes con:

   1. Otras demencias degenerativas primarias, (demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, etc).
   2. Otra condición neurodegenerativa (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etc.).
   3. Trastorno convulsivo.
   4. Otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, presentar hipotiroidismo, presentar deficiencia de vitamina B12 o folato, otros valores de laboratorio, etc.).
6. Un diagnóstico DSM-V actual de depresión mayor activa, esquizofrenia o trastorno bipolar. Se permite la entrada a los participantes con síntomas depresivos manejados con éxito con una dosis estable de un antidepresivo.

7. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir con las evaluaciones de resultados, como:

   1. Enfermedad hepática crónica, anomalías en las pruebas de función hepática u otros signos de insuficiencia hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina > 1,5 ULN, lactato deshidrogenasa (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Insuficiencia respiratoria.
   3. Insuficiencia renal eGFR < 50 ml/min según la fórmula CKD-EPI,
   4. Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los 6 meses anteriores a la selección).
   5. Bradicardia (< 50/min.) o taquicardia (> 100/min.).
   6. Hipertensión mal controlada (sistólica > 160 mm Hg y/o diastólica > 95 mm Hg) o hipotensión (sistólica < 90 mm Hg y/o diastólica < 60 mm Hg).
   7. Diabetes no controlada en diabéticos conocidos, definida por hemoglobina A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Historial de cáncer dentro de los 3 años posteriores a la selección, con la excepción de cánceres de piel no melanoma completamente extirpados o cáncer de próstata no metastásico que se ha mantenido estable durante al menos 6 meses.
9. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Antecedentes de hepatitis B o C aguda/crónica y/o portadores de hepatitis B (seropositivos para antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] o anticuerpo anti-hepatitis C [HCV]).

11. Anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio de detección, que incluyen:

    a) Hematocrito inferior al 35 % para hombres y inferior al 32 % para mujeres, recuento absoluto de células de neutrófilos <1500/uL (con la excepción de antecedentes documentados de neutropenia crónica benigna) o recuento de plaquetas <120 000/uL ; índice internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía, confirmada por evaluación repetida.

12. Discapacidad que puede impedir que el participante complete todos los requisitos del estudio (p. ej., ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje, etc.).

13. Dentro de las 4 semanas de la visita de selección o durante el estudio, tratamiento concurrente con agentes antipsicóticos, antiepilépticos, fármacos antihipertensivos centralmente activos (p. ej., clonidina, l-metildopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedantes, opioides, estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., , valproato, litio); o benzodiazepinas, con la siguiente excepción:

    a) Se puede usar lorazepam en dosis bajas para la sedación antes de la resonancia magnética para aquellos participantes que requieran sedación. A discreción del investigador, se pueden administrar de 0,5 a 1 mg por vía oral antes de la exploración con una sola dosis repetida si la primera dosis es ineficaz. No se puede usar más de un total de 2 mg de lorazepam para la resonancia magnética.

14. Cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (p. ej., enfermedad del intestino delgado, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca o enfermedad hepática).
15. Medicamentos nootrópicos, excepto medicamentos estables para la EA (inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina).
16. Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido, es decir, más de aproximadamente 60 g de alcohol (aproximadamente 1 litro de cerveza o 0,5 litro de vino) por día.
17. Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
18. Inscripción en otro estudio de investigación o ingesta de fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores o 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
19. Ingesta de fármacos o sustancias potencialmente involucradas en la inducción o inhibición clínicamente significativa de interacciones farmacológicas mediadas por CYP3A4 o P-gp con CT1812, dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco que interactúa antes de la administración de CT1812 y durante todo el estudio. Se debe evitar el jugo de toronja en las 2 semanas previas a la dosificación y durante todo el estudio. Consulte el Apéndice A para obtener una lista completa de sustancias prohibidas.
20. Exposición a inmunomoduladores, vacunas anti Aβ, inmunoterapias pasivas para la EA (p. ej., anticuerpos monoclonales) en los últimos 180 días y/o exposición a inhibidores de BACE en los últimos 30 días
21. Uso previsto de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante más de 14 días desde el inicio/día 1 hasta el día 182. Contraindicación para someterse a una LP que incluye, pero no se limita a: incapacidad para tolerar una posición adecuadamente flexionada durante el tiempo necesario para realizar una LP; índice internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía; recuento de plaquetas < 120 000/μL; infección en el sitio LP deseado; tomar medicamentos anticoagulantes dentro de los 90 días posteriores a la selección (se permite la aspirina en dosis bajas); artritis degenerativa de la columna lumbar; sospecha de hidrocefalia no comunicante o masa intracraneal; Historia previa de masa espinal o traumatismo.
22. Cualquier condición que, a juicio del Investigador o del Patrocinador, haga que el participante no sea apto para su inclusión.