Pilot klinische studie van CT1812 bij milde tot matige ziekte van Alzheimer met behulp van EEG

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden en mannen in de leeftijd van 50 tot en met 85 jaar, met een diagnose van milde tot matige ziekte van Alzheimer volgens de NIA-AA-criteria van 2018 en een voorgeschiedenis van ten minste 6 maanden van achteruitgang van de cognitieve functie gedocumenteerd in de medisch dossier.

   i) Niet-vruchtbaar potentieel voor vrouwen wordt gedefinieerd als postmenopauzaal (laatste menstruatie langer dan 24 maanden) of een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie ondergaan. Als de laatste menstruatie minder dan 24 maanden duurt, kan een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -waarde worden gebruikt die de postmenopauzale status bevestigt.

   ii) Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Vrouwelijke partners zouden ook moeten overwegen om een ​​acceptabel anticonceptiemiddel te gebruiken, hoewel dit niet verplicht is. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder meer onthouding, anticonceptiepillen of een dubbele combinatie van: spiraaltje (spiraaltje), condoom voor mannen of vrouwen, pessarium, spons en pessarium.

2. CSF positief voor amyloïde bèta (zoals gedefinieerd in de studiehandleiding). Historische CSF-resultaten worden in overweging genomen op voorwaarde dat de resultaten consistent zijn met de CSF-amyloïde-bètadrempel die vereist is voor opname en na bespreking met de medische monitor; een LP is echter nog steeds vereist als onderdeel van screeningprocedures
3. Neuroimaging (MRI) consistent met de klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer en zonder bevindingen van significante uitsluitingsafwijkingen (zie paragraaf 9.3 uitsluitingscriteria nr. 4). Een historische MRI, tot 1 jaar voorafgaand aan de screening, kan worden gebruikt zolang er geen tussentijdse klinische neurologische gebeurtenissen zijn geweest die een verandering in de MRI-scan kunnen suggereren.
4. MMSE 18-26 inclusief.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) ≤ 6 zonder actieve depressie (zie paragraaf 9.3 uitsluitingscriteria nr. 6).
6. Formele opleiding van 8 jaar of meer.
7. Deelnemers moeten een verzorger/studiepartner hebben die naar de mening van de hoofdonderzoeker van de locatie voldoende uren per week contact heeft met de studiedeelnemer om informatieve antwoorden te geven op de protocolbeoordelingen, toezicht te houden op de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en bereid en in staat om deel te nemen aan alle studiebezoeken en enkele studiebeoordelingen. De verzorger/studiepartner moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek.
8. Deelnemers die thuis of in de gemeenschap wonen (begeleid wonen acceptabel).
9. Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van problemen met het doorslikken van capsules.
10. Stabiele farmacologische behandeling van andere chronische aandoeningen gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.
11. Moet instemmen met genotypering van apolipoproteïne E (APOE).
12. Deelnemers moeten over het algemeen gezond zijn met voldoende mobiliteit (ambulant of ambulant, dwz rollator of wandelstok), zicht en gehoor (gehoorapparaat toegestaan) voldoende om te voldoen aan de testprocedures.
13. Moet alle screeningevaluaties kunnen voltooien.

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekenhuisopname (behalve geplande procedures) of verandering van chronische gelijktijdige medicatie binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.
2. Deelnemers wonen in een verpleeghuis met continue zorg.
3. Contra-indicaties voor het MRI-onderzoek om welke reden dan ook.
4. Screening MRI (of historische MRI, indien van toepassing) van de hersenen indicatief voor significante afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, eerdere bloeding of infarct > 1 cm3, > 3 lacunaire infarcten, cerebrale contusie, encefalomalacie, aneurysma, vasculaire malformatie, subduraal hematoom , hydrocephalus, ruimte-innemende laesie (bijv. abces of hersentumor zoals meningeoom).

5. Klinische of laboratoriumbevindingen die overeenkomen met:

   1. Andere primaire degeneratieve dementie (dementie met Lewy-lichaampjes, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, het syndroom van Down, enz.).
   2. Andere neurodegeneratieve aandoening (ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, enz.).
   3. Beroerte aandoening.
   4. Andere besmettelijke, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, bestaande hypothyreoïdie, aanwezige vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie, andere laboratoriumwaarden enz.).
6. Een huidige DSM-V-diagnose van actieve ernstige depressie, schizofrenie of bipolaire stoornis. Deelnemers met depressieve symptomen die met succes worden beheerst door een stabiele dosis van een antidepressivum, worden toegelaten.

7. Klinisch significante, voortgeschreden of onstabiele ziekte die uitkomstevaluaties kan verstoren, zoals:

   1. Chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen of andere tekenen van leverinsufficiëntie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase > 1,5 ULN, lactaatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Ademhalingsinsufficiëntie.
   3. Nierinsufficiëntie eGFR < 50 ml/min op basis van de CKD-EPI-formule,
   4. Hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen 6 maanden voor screening).
   5. Bradycardie (< 50/min.) of tachycardie (> 100/min.).
   6. Slecht beheerde hypertensie (systolisch > 160 mm Hg en/of diastolisch > 95 mm Hg) of hypotensie (systolisch < 90 mm Hg en/of diastolisch < 60 mm Hg).
   7. Ongecontroleerde diabetes bij bekende diabetici, zoals gedefinieerd door hemoglobine A1c (HbA1c)> 7,5.
8. Voorgeschiedenis van kanker binnen 3 jaar na screening, met uitzondering van volledig weggesneden niet-melanoom huidkanker of niet-gemetastaseerde prostaatkanker die al minstens 6 maanden stabiel is.
9. Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Voorgeschiedenis van acute/chronische hepatitis B of C en/of dragers van hepatitis B (seropositief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg] of anti-hepatitis C [HCV]-antilichaam).

11. Klinisch significante afwijkingen bij screening laboratoriumtests, waaronder:

    a) Hematocriet minder dan 35% voor mannen en minder dan 32% voor vrouwen, absoluut aantal neutrofielencellen van <1500/uL (met uitzondering van een gedocumenteerde voorgeschiedenis van chronische goedaardige neutropenie), of aantal bloedplaatjescellen van < 120.000/uL ; internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie, bevestigd door herhaalde beoordeling.

12. Handicap waardoor de deelnemer niet aan alle studievereisten kan voldoen (bijv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen, enz.).

13. Gelijktijdige behandeling met antipsychotica, anti-epileptica, centraal actieve antihypertensiva (bijv. clonidine, l-methyldopa, guanidine, guanfacine, enz.), sedativa, opioïden, stemmingsstabilisatoren (bijv. , valproaat, lithium); of benzodiazepinen, met de volgende uitzondering:

    a) Een lage dosis lorazepam kan worden gebruikt voor sedatie voorafgaand aan een MRI-scan voor deelnemers die sedatie nodig hebben. Naar goeddunken van de onderzoeker kan voorafgaand aan de scan 0,5 tot 1 mg oraal worden gegeven met een enkele herhalingsdosis als de eerste dosis niet effectief is. Voor de MRI-scan mag in totaal niet meer dan 2 mg lorazepam worden gebruikt.

14. Elke stoornis die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren (bijv. ziekte van de dunne darm, de ziekte van Crohn, coeliakie of leverziekte).
15. Nootropische geneesmiddelen behalve stabiele AD-medicijnen (acetylcholinesteraseremmers en memantine).
16. Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, dwz meer dan ongeveer 60 g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 0,5 liter wijn) per dag.
17. Vermoedelijke of bekende allergie voor een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen.
18. Deelname aan een andere onderzoeksstudie of inname van het onderzoeksgeneesmiddel binnen de voorgaande 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
19. Inname van geneesmiddelen of stoffen die mogelijk betrokken zijn bij klinisch significante inductie of remming van CYP3A4- of P-gp-gemedieerde geneesmiddelinteracties met CT1812, binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel dat een interactie aangaat vóór toediening van CT1812 en gedurende het hele onderzoek. Grapefruitsap moet worden vermeden in de 2 weken voorafgaand aan de dosering en gedurende het hele onderzoek. Zie bijlage A voor een volledige lijst met verboden middelen.
20. Blootstelling aan immunomodulatoren, anti-Aβ-vaccins, passieve immunotherapieën voor AD (bijv. monoklonale antilichamen) in de afgelopen 180 dagen en/of blootstelling aan BACE-remmers in de afgelopen 30 dagen
21. Verwacht gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) op meer dan 14 dagen vanaf baseline/dag 1 tot dag 182. Contra-indicatie voor het ondergaan van een LP inclusief, maar niet beperkt tot: onvermogen om een ​​juiste gebogen positie te tolereren gedurende de tijd die nodig is om een ​​LP uit te voeren; internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie; aantal bloedplaatjes van < 120.000/μL; infectie op de gewenste LP-plaats; innemen van stollingsremmers binnen 90 dagen na screening (lage dosis aspirine is toegestaan); degeneratieve artritis van de lumbale wervelkolom; vermoedelijke niet-communicerende hydrocephalus of intracraniale massa; voorgeschiedenis van spinale massa of trauma.
22. Elke omstandigheid die naar de mening van de Onderzoeker of de Sponsor de deelnemer ongeschikt maakt voor opname.