Studio clinico pilota di CT1812 nella malattia di Alzheimer da lieve a moderata mediante EEG

Criterio di inclusione:

1. Donne in età non fertile e uomini, di età compresa tra 50 e 85 anni inclusi, con diagnosi di malattia di Alzheimer da lieve a moderata secondo i criteri NIA-AA 2018 e almeno 6 mesi di storia di declino della funzione cognitiva documentata nel cartella medica.

   i) Il potenziale non fertile per le donne è definito come in postmenopausa (ultime mestruazioni superiori a 24 mesi) o sottoposte a legatura delle tube bilaterale documentata o isterectomia. Se le ultime mestruazioni sono inferiori a 24 mesi, può essere utilizzato un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) che confermi lo stato post-menopausale.

   ii) I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare i preservativi durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. Le partner di sesso femminile dovrebbero anche prendere in considerazione l'utilizzo di un mezzo accettabile di controllo delle nascite, sebbene non sia obbligatorio. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, la pillola anticoncezionale o qualsiasi doppia combinazione di: dispositivo intrauterino (IUD), preservativo maschile o femminile, diaframma, spugna e cappuccio cervicale.

2. CSF positivo per amiloide-beta (come definito nel manuale dello studio). I risultati storici del CSF saranno presi in considerazione a condizione che i risultati siano coerenti con la soglia di amiloide-beta del CSF richiesta per l'inclusione e previa discussione con il monitor medico; tuttavia, è ancora richiesto un LP come parte delle procedure di screening
3. Neuroimaging (MRI) coerente con la diagnosi clinica della malattia di Alzheimer e senza riscontri di significative anomalie di esclusione (vedere Sezione 9.3 criteri di esclusione n. 4). È possibile utilizzare una risonanza magnetica storica, fino a 1 anno prima dello screening, purché non si siano verificati eventi neurologici clinici a intervalli che possano suggerire un cambiamento nella scansione MRI.
4. MMSE 18-26 compreso.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) ≤ 6 senza depressione attiva (vedere Sezione 9.3 criteri di esclusione n. 6).
6. Istruzione formale di 8 o più anni.
7. I partecipanti devono avere un caregiver/partner di studio che, secondo il parere del Principal Investigator del sito, sia in contatto con il partecipante allo studio per un numero sufficiente di ore alla settimana per fornire risposte informative sulle valutazioni del protocollo, supervisionare la somministrazione del farmaco in studio ed è disposti e in grado di partecipare a tutte le visite in loco dello studio e ad alcune valutazioni dello studio. Il caregiver/partner dello studio deve fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio.
8. Partecipanti che vivono a casa o nella comunità (vita assistita accettabile).
9. I partecipanti non devono avere una storia nota di difficoltà a deglutire le capsule.
10. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno 30 giorni prima dello screening.
11. Deve acconsentire alla genotipizzazione dell'apolipoproteina E (APOE).
12. I partecipanti devono essere generalmente sani con mobilità (deambulatoria o assistita da deambulazione, ad esempio deambulatore o bastone), vista e udito (apparecchio acustico consentito) sufficienti per la conformità alle procedure di test.
13. Deve essere in grado di completare tutte le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

1. Ricovero in ospedale (ad eccezione delle procedure pianificate) o cambio di terapia concomitante cronica entro 1 mese prima dello screening.
2. Partecipanti che vivono in una struttura infermieristica continua.
3. Controindicazioni all'esame di risonanza magnetica per qualsiasi motivo.
4. Screening MRI (o MRI storico, se applicabile) del cervello indicativo di anomalie significative, inclusi, ma non limitati a, precedente emorragia o infarto > 1 cm3, > 3 infarti lacunari, contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurisma, malformazione vascolare, ematoma subdurale , idrocefalo, lesione occupante spazio (p. es., ascesso o tumore cerebrale come il meningioma).

5. Reperti clinici o di laboratorio coerenti con:

   1. Altre demenze degenerative primarie, (demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale, malattia di Huntington, malattia di Creutzfeldt-Jakob, sindrome di Down, ecc.).
   2. Altre condizioni neurodegenerative (morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.).
   3. Disturbo convulsivo.
   4. Altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che interessano il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12 o folati, altri valori di laboratorio ecc.).
6. Un'attuale diagnosi DSM-V di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare. È consentito l'ingresso ai partecipanti con sintomi depressivi gestiti con successo da una dose stabile di un antidepressivo.

7. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni dei risultati, come:

   1. Malattia epatica cronica, anomalie dei test di funzionalità epatica o altri segni di insufficienza epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina > 1,5 ULN, lattato deidrogenasi (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Insufficienza respiratoria.
   3. Insufficienza renale eGFR < 50 mL/min in base alla formula CKD-EPI,
   4. Malattie cardiache (infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia entro 6 mesi prima dello screening).
   5. Bradicardia (< 50/min.) o tachicardia (> 100/min.).
   6. Ipertensione mal gestita (sistolica > 160 mm Hg e/o diastolica > 95 mm Hg) o ipotensione (sistolica < 90 mm Hg e/o diastolica < 60 mm Hg).
   7. Diabete non controllato in diabetici noti, come definito da emoglobina A1c (HbA1c) > 7,5.
8. - Storia di cancro entro 3 anni dallo screening, ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma completamente asportati o del carcinoma della prostata non metastatico che è rimasto stabile per almeno 6 mesi.
9. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Storia di epatite B o C acuta/cronica e/o portatori di epatite B (sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo anti-epatite C [HCV]).

11. Anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio di screening, tra cui:

    a) Ematocrito inferiore al 35% per i maschi e inferiore al 32% per le femmine, conta assoluta delle cellule dei neutrofili <1500/uL (con l'eccezione di una storia documentata di neutropenia cronica benigna) o conta delle cellule piastriniche <120.000/uL ; rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,4 o altra coagulopatia, confermata da valutazione ripetuta.

12. Disabilità che può impedire al partecipante di completare tutti i requisiti di studio (ad es. Cecità, sordità, gravi difficoltà linguistiche, ecc.).

13. Entro 4 settimane dalla visita di screening o durante lo studio, trattamento concomitante con agenti antipsicotici, antiepilettici, farmaci antiipertensivi attivi a livello centrale (ad es. , valproato, litio); o benzodiazepine, con la seguente eccezione:

    a) Lorazepam a basso dosaggio può essere utilizzato per la sedazione prima della risonanza magnetica per quei partecipanti che richiedono sedazione. A discrezione dello sperimentatore, da 0,5 a 1 mg possono essere somministrati per via orale prima della scansione con una singola dose ripetuta somministrata se la prima dose è inefficace. Non è possibile utilizzare più di un totale di 2 mg di lorazepam per la risonanza magnetica.

14. Qualsiasi disturbo che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci (ad es., malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato).
15. Farmaci nootropici ad eccezione dei farmaci stabili per l'AD (inibitori dell'acetilcolinesterasi e memantina).
16. Sospetto o noto abuso di droghe o alcol, vale a dire più di circa 60 g di alcol (circa 1 litro di birra o 0,5 litri di vino) al giorno.
17. Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio.
18. Iscrizione a un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
19. Assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente coinvolte nell'induzione o nell'inibizione clinicamente significativa di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A4 o P-gp con CT1812, entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco che interagisce prima della somministrazione di CT1812 e durante lo studio. Il succo di pompelmo deve essere evitato nelle 2 settimane precedenti la somministrazione e durante lo studio. Vedere l'Appendice A per un elenco completo delle sostanze proibite.
20. Esposizione a immunomodulatori, vaccini anti Aβ, immunoterapie passive per AD (ad es. anticorpi monoclonali) negli ultimi 180 giorni e/o esposizione a inibitori BACE negli ultimi 30 giorni
21. Uso previsto di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per più di 14 giorni dal basale/giorno 1 al giorno 182. Controindicazione a sottoporsi a un LP incluso, ma non limitato a: incapacità di tollerare una posizione adeguatamente flessa per il tempo necessario per eseguire un LP; rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,4 o altra coagulopatia; conta piastrinica < 120.000/μL; infezione nel sito LP desiderato; assunzione di farmaci anticoagulanti entro 90 giorni dallo screening (è consentita l'aspirina a basso dosaggio); artrite degenerativa della colonna lombare; sospetto idrocefalo non comunicante o massa intracranica; precedente storia di massa spinale o trauma.
22. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore o dello Sponsor, renda il partecipante non idoneo all'inclusione.